晚期糖基化终末产物与阿尔茨海默病患者认知功能的关系

邹慧兰 张爱军 张武昌 杨金凤 郭宏伟 (武汉市武昌医院神经内科，湖北 武汉 430063)

导致阿尔茨海默病(AD)的原发因素尚不明确，其发病机制十分复杂。目前认为AD是由遗传因素、环境因素和代谢因素等多种因素共同作用所引起的一种病理过程。近年来大量研究发现AD发病与老龄代谢综合征候群密切相关〔1〕。晚期糖基化终末产物(AGEs)是人体内的还原糖(葡萄糖)与蛋白质或脂质游离基发生不可逆反应所形成的〔2〕。免疫组化研究已经发现AD大脑的老年斑和神经纤维缠结中存在AGEs〔3〕。本研究旨在探讨AGEs与AD患者认知功能的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 2010年2月至2012年3月我院神经内科门诊或病房诊治的90例AD患者为观察组。均符合美国国立神经病语言障碍脑卒中和AD及相关疾病学会(NINCDS-ADR-DA)确立的AD诊断标准〔4〕。以同期门诊体检健康者30例为对照组。两组年龄、性别组成、受教育年限均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 检测内容 用简明精神状态量表(MMSE)量表评价认知功能。于入组后次日晨采集空腹时静脉血，室温静置30 min后，3 000 r/min离心15 min，分离血清，留置4 ml血清冻存于-70℃冰箱中待统一测定AGEs浓度。AGEs采用竞争性酶联免疫吸附(ELISA)法测定(试剂盒由采用美国RD公司提供)，严格按说明书规定进行操作。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行t检验和Pearson线性相关分析。

2 结果

2.1 两组AGEs浓度和MMSE评分比较 与对照组比较，观察组AGEs浓度明显升高，MMSE评分则明显降低(P＜0.01)。见表1。

2.2 AD组中AGEs浓度与MMSE评分的相关性分析 AGEs浓度与MMSE评分呈显著负相关(r=-0.512，P＜0.01)。

表1 两组AGEs浓度与MMSE评分比较(±s)

表1 两组AGEs浓度与MMSE评分比较(±s)

与对照组比较:1)P＜0.01

组别 n AGEs(ng/L) MMSE(分)30 96.34±11.27 27.52±3.13观察组 90 177.54±18.121) 13.22±2.011)对照组

3 讨论

AD是一种以进行性认知障碍和记忆损伤为主要临床表现的中枢神经系统退行性病变。该病具有特征性神经病理和神经化学改变，但病因至今不明。近年来老龄化代谢异常与AD发病越来越受到医学界重视。国内外众多研究现已证实，糖代谢紊乱和AD发病机制有着密切联系〔5〕。

AGEs是正常情况下机体内环境稳定和组织重建的必需分子，过度累积则会产生一系列的病理变化。研究表明〔6〕它主要是通过直接修饰蛋白质、脂质、核酸等以及与AGEs受体结合的方式直接或间接导致血管疾病的发生发展。本研究结果提示AD患者体内有AGEs过度累积现象，但它与AD发病之间孰因孰果，尚不得而知。

有学者利用免疫组化对β淀粉样蛋白(Aβ)、AGEs等在AD及其他神经退行性病变的老年斑、神经纤维缠结、大脑淀粉样血管病变中的位置进行定位时，发现AD大脑的老年斑和神经纤维缠结中存在AGEs，而锥体神经元和神经胶质细胞中存在在晚期糖基化终末产物受体(RAGE)〔7〕。当AGEs的聚积增多时，可刺激胶质细胞产生炎症因子，上调RAGE，使得炎性反应进一步加剧〔8〕。

Stefanova等〔9〕研究表明炎症反应可能是AD发病机制中的关键环节。参与患者脑内炎性反应的细胞主要是星状胶质细胞和小胶质细胞，在Aβ刺激下，小胶质细胞激活并释放炎性细胞，如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-β等，后者的过度表达可促成Aβ的沉淀和老年斑的形成，同时还可诱导一氧化氮、补体、氧自由基等形成的增加，进一步作用于胶质细胞或神经元，促进其他炎性因子的产生，导致慢性炎症，这对神经元凋亡与神经变性等有重大影响〔10，11〕。

本研究相关分析结果提示AD患者外周血AGEs浓度升高可能与患者的认知功能障碍有关。但患者外周血中AGEs是如何透过血脑屏障，到达靶效应脑区，进而参与AD的发病，则需要另行研究。

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2 Gong CX，Liu F，Grundke-Iqbal I，et al.Impaired brain glucose metabolism leads to Alzheimer neurofibrillary degeneration through a decrease in T au O-GlcNAcylation〔J〕.JAlzheimers Dis，2006;9(1):1-12.

3 Lefebvre T，Ferreira S，Dupont-Wallois L，et al.Evidence of a balance between phosphorylation and O-GlcNAc glycosylation of Tau proteins a role in nuclear localization〔J〕.Biochim Biophys Acta，2003;1619(2):167-76.

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5 Mattson MP.Pathways towards and away from Alzheimer's disease〔J〕.Nature，2004;430(7000):631-9.

6 Mruthinti S，Sood A，Humphrey CL，et al.The induction of surface β-amyloid binding proteins and enhanced cytotoxicity in cultured PC-12 and IMR-32 cell by advanced glycation end products〔J〕.Neuroscience，2006;142(2):463-73.

7 Mukherjee TK，Mukhopadhyay S，Hoidal JR.The role of reactive oxygen species in TNFɑ-dependent expression of the receptor for advanced glycation end products in human umbilical vein endothel-ial cells〔J〕.Bioch im Biophys Acta，2005;1744(2):213-23.

8 Hoyer S.Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in sporadic Alzheimer disease:therapeutic implications〔J〕.Adv Exp Med Biol，2004;541:135-52.

9 Stefanova E，Wall A，Almkvist O，et al.Longitudinal PET evaluation of cerebral glucose metabolism in rivastigmine treated patients with mild Alzheimer's disease〔J〕.JNeural Transm，2006;113(2):205-18.

10 Ehlermann P，Eggers K，Bierhaus A，et al.Increased proinflammatory endothelial response to S100A8/A9 after preactivation through advanced glycation end products〔J〕.Cardiovasc Diabetol，2006;5:6.

11 Mosconi L，Brys M，Glodzik-Sobanska L，et al.Early detection of Alzheimer's disease using neuroimaging〔J〕.Exp Gerontol，2007;42(1-2):129-38.