脑卒中后抑郁障碍的病因学进展

曹金霞 姜建东 刘莉 孙运涛

脑卒中后抑郁障碍的病因学进展

曹金霞 姜建东 刘莉 孙运涛

曹金霞 副主任医师

脑卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是指脑卒中后出现的情感障碍,以持续情感低落、兴趣减退、快感缺失等抑郁心境为主要临床表现,也是脑卒中最常见的并发症之一,其发生率约占脑卒中幸存患者的1/3。PSD显著增加脑卒中患者的致残率、复发率、病死率和认知功能障碍,严重影响患者的预后和生存质量,也给患者家庭和社会带来巨大的疾病负担和精神压力[1-2]。鉴于PSD的严重后果,深入研究PSD的病因机制,是减少脑卒中和PSD危害，制定早期预测、预防、诊断及针对性治疗措施的基础,如果已发生脑卒中,怎样避免PSD及减少其危害也是目前神经科和精神科临床和科研领域内倍受关注的热点和难点[3]。有关PSD的病因学机制学说众多,多数认为是在脑卒中基础上的、多因素介导的神经生物学机制和社会心理机制共同参与的结果,目前更倾向在神经生物学机制方面。本文就此作一综述,以期加深对PSD的认识和探索有效防治措施。

1 脑卒中病灶决定论

由于多数人优势大脑半球在左侧,左侧半球尤其左侧额叶在情绪控制、语言、逻辑思维、分析计算等方面起决定作用,该侧大脑损伤易致抑郁障碍;脑卒中破坏了边缘系统-前额叶皮层-纹状体-苍白球-丘脑(LCSPT)情绪调节环路,导致了PSD的发生[4-5]。目前对脑卒中病灶与PSD发生之间关系研究较多,但结论不一致。部分学者认同PSD与脑损伤部位相关,Robinson等[6]和Singh等[7]发现,发生在左半球的脑卒中比发生在右半球和脑干的脑卒中更易发生抑郁,且靠近额极的病变与PSD程度具有特异相关性。然而,也有一些研究在PSD与损伤定位之间未发现相关性[8]。Murakami等[9]发现以情绪失调为核心症状的PSD与左侧额叶、基底节、脑干损伤等部位损伤,影响5-羟色胺(5-HT)能神经元通路有关,而以淡漠、快感缺失、动机缺乏为核心症状的PSD则与双侧纹状体、脑干损伤,影响多巴胺能神经元通路有关。Bhogal等[10]重新评估病变部位与PSD的关系,结果表明PSD与梗死部位的关系具有不确定性,住院患者和急性期的PSD患者病灶多位于左侧,社区患者和慢性期的PSD患者病灶多位于右侧;研究结果的差异可能由于对象的选取、评定时间、诊断标准、检测工具的不同而引起。神经影像学的发展为脑卒中病灶与PSD的关系研究提供新的思路,最近一项前瞻性研究,应用MRI研究结果显示病灶部位影响前额叶皮质下环路,尤其是内囊膝部及后肢易产生PSD,且PSD与梗死灶数目及大小相关[11]。另一项研究则未发现与病灶相关,而与脑部小血管病变累积有关[12]。因此,脑卒中病灶部位与PSD之间的关系不是单一的关系,而受多种因素的影响,如脑卒中病灶数目、体积、合并腔隙性脑梗死和(或)皮质下白质病变程度、脑卒中后继发远隔部位神经元损伤、脑实质微出血等均影响脑卒中病变部位与PSD的相关性[12-15]。PSD作为血管性抑郁的一个亚类,部分研究支持PSD与脑血管病变累积程度而不是单个脑卒中病灶的位置或严重程度相关,涉及情感调节环路的血管性损害达到一定阈值,超过该环路的储备与代偿功能就可能导致PSD[12-15]。总之,病灶部位与PSD的相关性仍有待更多的证据去证实或排除。

2 神经递质假说

抑郁产生的主要病理生理学基础是脑内5-HT、去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)、多巴胺(dopamine,DA)等单胺类神经递质代谢障碍。脑卒中病变损害5-HT、 NE、DA能神经元及其传导通路,使这些神经递质含量下降而导致PSD的发生。5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)、5-HT/NE再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素及特异性5-HT抗抑郁药(NaSSA)等对PSD的良好疗效,也从精神药理层面支持了单胺类神经递质异常在PSD发病中的作用。研究显示在急性脑卒中后5-HT的代谢异常,尤其在边缘系统和中缝核5-HT代谢显著下降[16-17]。DA的失活将导致快感缺失,这正是淡漠型PSD主要行为特征。动物实验也证实DA参与了PSD的发病,而通过脑深部电刺激伏隔核,可以明显缓解快感缺失等难治性抑郁症状。目前DA有关的代谢与PSD的关系研究较少,该通路的研究可为PSD治疗开辟新的作用靶点[18-19]。

在中枢神经系统中还广泛存在氨基酸类神经递质,根据其对中枢神经元作用的不同可分为兴奋性氨基酸如谷氨酸(glutamate,Glu)和抑制性氨基酸如γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)。Glu是哺乳动物脑内最重要的兴奋性递质,是脑内神经元生长、发育、成熟、修复过程中重要的神经递质。同时,Glu 也是一种潜在的神经毒素,当各种原因引起细胞外 Glu 大量积累,使神经元过度兴奋,可能导致神经细胞死亡。Glu在中枢神经系统内的分布十分广泛,但不均匀,以大脑皮质、海马和纹状体含量最高, 而这些脑区与情感和精神活动密切相关,提示Glu 可能参与情感障碍及PSD发病。大量研究表明缺血性脑卒中后神经元释放 Glu 增加,或胶质细胞重摄取 Glu 减少,脑脊液及外周血浆Glu水平显著升高。此外,精神药理学的研究表明Glu的离子型受体N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂氯胺酮具有快速抗抑郁作用,也为Glu系统循环障碍介导 PSD 的发生提供证据[20]。功能核磁1H-MRS研究结果也证实 PSD 患者脑内可能存在 Glu 代谢异常[21]。由此推测脑卒中导致体内 Glu系统循环障碍,影响情感调节中枢神经元的生存及可塑性,介导 PSD 的发生。但对Glu在 PSD发病中的具体病理生理学作用及与其他神经递质之间相互作用目前仍不清楚。

3 细胞因子假说

既往研究发现细胞因子网络异常参与抑郁症发生,炎性细胞因子激活可通过影响单胺类神经递质代谢、激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴、影响海马神经元可塑性等途径促发抑郁[22]。在脑卒中等应激下,中枢神经系统中的星形胶质细胞和小胶质细胞激活,产生各种细胞因子及其受体,包括白介素-1(IL-1)、 IL-6、肿瘤坏死因子(TNF-α)与干扰素 (IFN)等,其增高的细胞因子浓度与PSD的症状关联。以此为基础，有学者提出了PSD的细胞因子假说,认为卒中后致炎性细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等)增多导致了边缘系统炎性反应的增强和吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)的广泛激活,继发边缘系统如额叶外侧皮质、颞侧皮质、基底节等部位的5-HT耗竭,从而引起PSD的发生[23]。5-HT的合成很大程度上依赖于其前体色胺酸(tryptophan,TRP)浓度,而细胞因子激活TRP代谢酶IDO,IDO过度激活可分解TRP,使合成5-HT的原料减少,导致脑内5-HT合成明显下降;IDO代谢TRP生成犬尿氨酸和喹啉酸,这些代谢产物具有神经元毒性和促进自由基产生,进一步导致神经细胞损害及PSD发生[24]。联合应用抗炎性因子及清除自由基药物可能为PSD防治开辟新的靶点。Craft等[25]在PSD大鼠模型中发现,侧脑室灌注 IL-1受体拮抗剂可以逆转大鼠的PSD样行为,脑内IL-1的改变可能涉及PSD发生;Su等[26]发现PSD患者血清致炎性因子 IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ明显升高,进一步验证了PSD炎性细胞因子假说。PSD患者体内可能存在细胞因子网络稳态失衡,抗抑郁治疗后,炎性细胞因子水平降低而抗炎性细胞因子水平升高,细胞因子网络重新达到稳态,抑郁缓解[22]。目前有关PSD的细胞因子假说还需进一步的动物实验及临床研究证实,并探索PSD中炎症因子的变化特点及其在PSD发病中的作用。

4 神经细胞再生与可塑性假说

海马神经再生障碍假说是抑郁症的病因假说之一,海马齿状回原位增殖的神经干细胞存活与分化成熟是神经细胞再生与可塑性的基础,也与海马依赖的学习记忆、抑郁的发生及抑郁的缓解密切相关[27]。已有大量证据支持此观点,影像学研究提示重度抑郁患者海马体积减少,动物应激模型中进一步观察到的海马超微结构改变,包括海马神经元增殖减少、树突萎缩可能是重度抑郁患者海马体积减少的病理生理基础,而且,上述海马改变可被抗抑郁药物所逆转[28]。脑卒中后也同样存在海马神经重塑的动态转归过程,动物研究显示PSD大鼠与脑卒中模型大鼠相比,其海马齿状回原位增殖的神经干细胞存活降低,神经元分化比例下降,而西酞普兰可促进海马脑源性神经营养因子(BDNF)表达,重新上调PSD大鼠海马齿状回的神经再生,缓解PSD症状[29]。因此,海马神经元可塑性在PSD的发病中可能既是靶点也是调节点[30]。另外,功能磁共振研究发现抑郁患者脑内神经元可塑性紊乱,神经元功能链接异常,静息态默认网络(default mode network,DMN)功能异常,即抑郁症“DMN”假说:抑郁患者脑内DMN内功能连接(尤其扣带回、腹内侧额叶、海马、杏仁核等脑区之间联系)显著增高,与其消极悲观情绪相关;前额叶背外侧皮质脑区活动降低,该脑区与快乐情绪及任务态活动相关[31]。应用氯胺酮快速抗抑郁治疗后,能降低DMN内功能连接,显著增加前额叶背外侧皮质脑区活动,促进患者从抑郁态转变为任务活动状态,改变神经元可塑性,并逆转萎缩的海马或皮层神经元,缓解抑郁情绪。目前有关PSD与神经细胞再生与可塑性、脑内神经元功能链接异常研究较少,有待进一步动物实验及临床研究证实。

5 遗传易感性假说

大量研究一致显示PSD与脑卒中后神经功能缺损程度密切相关,相关程度甚至超过病变部位与PSD关联,随着时间延长,缺损程度对PSD的预测价值比病灶部位更大。另外,PSD也与既往重症抑郁史、神经质性格、认知损害、生活事件、社会支持不足等因素相关,这些既是PSD社会心理学机制的支持证据,同时也是抑郁症与PSD共同的易感危险因素,提示PSD也可能存在与抑郁症相关的遗传易感因素,PSD可被解释为脑卒中事件触发了易感个体发生了抑郁症,功能残疾、生活事件、社会支持不足等因素作为应激因素促发PSD[32-33]。因此,PSD遗传易感性研究围绕抑郁症遗传相关基因开展,有较多证据支持的是单胺类神经递质代谢通路相关基因及海马神经元可塑性相关基因。部分研究提示5-羟色胺转运体基因启动子区多态性(5-HTTLPR)与PSD相关,携带S等位基因及S/S基因型的人更容易患PSD,也有部分学者持相反意见[33-34]。BDNF是神经营养家族的重要成员,对神经元的生长、分化、存活及损伤后修复有重要的作用, BDNF基因是抑郁障碍的易感基因,BDNF基因的 Val66Met变异导致含有MetBDNF的囊泡不能正确加工和到达神经树突细胞的突触,从而引起中枢BDNF的低表达,影响神经元的功能和发生抑郁,Met基因是抑郁易感基因,但目前结论还不一致。有关BDNF基因Val66Met多态性与PSD研究较少,Kohen等[35]和Kim等[36]在韩国人群研究显示BDNF基因Val66Met多态性与PSD相关,且与5-HTR2A基因多态性存在相互作用。另外,围绕细胞炎性因子、5-HT代谢有关基因与PSD的遗传易感性也有报道,但研究极少,对PSD遗传易感性的研究有助于早期预测、识别PSD高危人群并进行预防。

PSD病因复杂,不是单纯生物学或心理学因素的结果,PSD是上述多种因素共同作用的结果。对遗传易感个体,脑卒中病灶破坏了神经调节通路化学结构,导致神经递质功能失常,也引起神经重塑、炎症反应等变化;突如其来的脑卒中及神经功能障碍作为严重的应激因素,引发了相应的神经内分泌免疫细胞因子网络功能紊乱,促发神经重塑、炎症反应、神经递质代谢紊乱等与PSD发病相关的病理生理改变,在整个PSD发病过程中这些因素相互作用。深入了解PSD发病中各种致病因素的相互作用和相对贡献,有助于更好地预防和治疗PSD。

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.02.003

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