浅谈大输液车间的工艺设计

高 飞，李彦菊

（1.中核第四研究设计工程有限公司医药化工研究所，河北石家庄市 050021；2.河北科技大学研究生学院，河北石家庄 050000）

浅谈大输液车间的工艺设计

高 飞1，李彦菊2

（1.中核第四研究设计工程有限公司医药化工研究所，河北石家庄市 050021；2.河北科技大学研究生学院，河北石家庄 050000）

结合已做工程及国际先进理念重点阐述了大输液车间工艺设计需要考虑的因素，同时依据新版GMP要求对大输液生产的流程、布局、设备选型进行了较详细的讨论。

大输液；GMP；工艺设计

1 概述

大容量注射剂系指供静脉滴注、装量在100 ml及以上的输液制剂［1］。近年来，我国大输液制造行业得到了稳步、健康的发展，各大厂家为了通过新版GMP认证以及各种出口认证，使得新建和旧厂改造工程不断增加。同时大输液的生产对无菌、无热源及高纯度的要求是很严格的［2］，因此大输液车间的工艺设计成为整个工程筹建及认证过程中的重要环节。本文主要就大输液车间工艺设计进行了论述。

2 工艺流程及布置

2.1 大输液工艺流程

根据包装形式的不同，大输液产品可分为玻璃瓶大输液、塑料瓶大输液及软袋大输液三个品种。目前我国大输液产品仍以玻璃瓶包装为主，但从行业发展来看，预计塑料瓶和软袋产品所占市场份额将逐渐上升，因此塑料瓶及软袋大输液车间设计是未来大输液设计项目的发展方向。

每种产品的具体工艺流程见图1～3。综合分析三种产品的工艺流程，流程主线是一致的，由浓配－稀配－灌装－灭菌－灯检－外包等主要工序组成，区别主要体现在产品外包装的制备环节。由于药液与包装材质直接接触，因此外包装的制备和清洁对洁净度要求较高。在工艺设计时要根据不同的外包形式选择相应的洁净级别。设计时需要注意玻璃瓶大输液生产线设置了铝盖清洁及轧盖工序，铝盖在清洁及轧盖过程中会产生微小的铝屑飘散在房间内，处理不当会对周围环境造成污染，因此应对轧盖工序设置独立的人物流，减少铝屑对其它洁净区的污染。

图1 玻璃瓶大输液流程图

图2 塑料瓶大输液流程图

图3 软袋大输液流程图

2.2 大输液车间工艺布置

大输液生产典型流程为配液－灌装－灭菌－灯检－外包等主要工序，其中配液及灌装工序为洁净区，其它均为普通区。在厂区长度允许的情况下，车间布置优先考虑按照流程顺序依次布局。做到顺应流程，避免返回，最大限度减少不同物流的交叉，从而更好的符合GMP的要求；其次大输液生产过程中物流量大，车间必须设置单独的物流通道；当多条生产线同时布置在同一个车间时，设计时应考虑集中模块化布置，例如集中称量、集中配液、集中更衣和集中洗衣等等，集中式布置易于管理、节约空间，是目前制药企业普遍采用的模块化理念。

2.3 浓配间布置与改进

目前大输液厂家生产糖、盐水产品的配液过程需要添加活性炭并煮沸过滤，这个操作即国内普遍采用的浓配工序。这种工艺不能通过EUGMP认证，加入浓配罐的活性炭不易清洗，被认为对大输液的质量带来风险。国内企业增加浓配工序的主要原因是药用辅料质量不过关，大部分采用食用级原料而非药用级原料。随着中国制药行业逐步与国际接轨，大输液产品必将走出国门，采用药用级原辅料配液是大输液行业的发展趋势。未来的设计中浓配工序也将被淘汰，取而代之是一步配液法，从源头上提高大输液产品质量的安全性，而且取消浓配工序减少了洁净区面积，从而大大降低了投资。

2.4 产品批次管理对工艺布置影响

大输液车间的设计要考虑批次控制，大输液生产一般以一次配液为一个主批次，一个主批次下再根据水浴灭菌柜的灭菌批次设亚批号。当单台灌装机速度不能满足产量需要时，就需要多台灌装机同时灌装，此情况下批号中也要体现出每台灌装机的编号。总之批号控制要做到每一批产品都能确保质量和特性的均一性，同时可以追溯到生产该批次产品的整个生产流程［4］。这就需要在车间布置时，考虑设备的匹配问题，以及批次可控问题，满足批次清晰，管理方便的要求。

3 工艺设备的选择

3.1 称量及投料系统

大输液生产过程要求尽量减少药品的暴露机会，因此从原料称量到配液再到灌装整个过程设计为密闭系统是大输液生产的发展趋势。配液及灌装工序在国内已经实现了密闭操作，目前主要暴露过程在原辅料的称量与输送环节。参考国际先进方案，密闭的称量及投料系统方案有两个：

（1）原辅料的自动称量配合密闭的IBC投料系统，见图4。

（2）原辅料的自动称量配合密闭的管道输送系统，见图5。

图4 自动称量投料系统（IBC）

图5 自动称量投料系统（密闭管道）

综合考虑两个方案各自优势明显同时也有弊端。方案一、占用空间大，自动化程度低，但系统简单，易维护，操作灵活。方案二、投资大，系统复杂，但是空间占用少，自动化程度高。总之两种方案都能实现称量投料过程的密闭，减少了污染机会，改善了工人操作环境，减小了洁净区面积，降低了运行成本，在未来的大输液设计时值得推广。

3.2 配液系统

国内配液罐搅拌形式多为上搅拌，此种搅拌形式易加工，成本低，但上搅拌死角多，难清洗，密闭不严，易造成料液的污染同时对配液间层高要求较高。下装式磁力搅拌是欧洲大输液行业普遍采用的型式，易清洁、节约空间、无污染而且节能。因此工艺设计时优先考虑下搅拌的配液罐。配液系统的布置还要以实现全自动CIP、SIP为原则，减少管路和设备死角，确保药品质量。

3.3 灌装系统

灌装系统是大输液生产的核心，直接影响产品质量。玻瓶线、塑瓶线和软袋线国内药机企业都有生产，而且被大多数大输液生产厂家广泛使用，一般都能满足GMP要求。但和进口设备相比，要顺利通过欧盟的EUGMP认证还需要提高设备制造水平。“三合一”吹灌封设备代表了目前大输液灌装线的先进水平，国内目前没有药机企业可以生产该设备。

3.4 水浴灭菌系统

水浴灭菌柜是灭菌系统的核心设备，间歇式过热水浴灭菌柜目前是大输液厂家普遍使用的。国内设备技术成熟，可以满足CGMP和EUGMP的要求。发达国家前沿技术为水封式连续灭菌柜，该设备实现了连续式灭菌生产，灭菌效果好而且质量稳定，自动化程度高。国内企业使用较少，处于推广阶段。

3.5 成品包装设备

大输液外包装设备自动化水平日趋成熟，可根据大输液品种的差异，配置适宜的全自动包装线，国内技术足以满足大输液生产的需要。

4 工艺对厂房型式要求

4.1 层高要求

大输液车间的层高主要受三方面因素制约，一、生产工艺决定了车间洁净区面积大，排风及除湿房间多，因此造成暖通专业在吊顶内大量风管层叠布置，根据已做工程布置风管需要净高1.2 m左右较为适宜；二、设备外形尺寸大，尤其是配液间和水浴灭菌间受设备高度影响，其吊顶高度至少应在3.5 m左右。三、工艺管道、排水管道及电缆桥架也对净高有要求。因此综合以上三个因素大输液生产区域净空要求6 m为宜，理想层高为7 m。具体层高划分见图6。

图6 大输液车间层高划分图

4.2 跨距要求

大输液生产设备外形尺寸较大，尤其是水浴灭菌柜需要整体运输和安装，同时考虑其它一些大型设备需要进出厂房，主跨距以7.5～8 m为宜，其它跨距可根据工艺布局酌情调整。

4.3 车间尺寸要求

现以1.5万袋／h产量的软袋大输液生产线为例，首先需要布置16 m×5 m的水浴灭菌柜（8车位）一台，综合考虑输送轨道及空车停车位，水浴灭菌间适宜面积约为40 m×21 m。其次外包间需要布置两套全自动外包线及包材暂存区域，根据已做工程经验外包间约以24 m×21 m为宜。最后灌装、配液等洁净区面积约32 m×21 m。综上1.5万袋／h产量的软袋大输液生产线生产区适宜尺寸约为100 m×21 m。某工程布置示意图见图7。

图7 大输液车间平面布置图

4.4 层数要求

结合我国国情及欧盟国家的先进设计理念，大输液车间设计两层结构较为合适。其中一层为大输液生产区；二层为空调机房及相应的辅助生产区，层高6 m。空调机房直接就近布置于洁净区上方，减少风管长度，从而节约投资，降低能耗。

4.5 小结

综合以上工艺专业对厂房的要求，设计一条1.5万瓶／h产量的塑瓶大输液生产线，车间结构宜为两层建筑物，车间外形尺寸为100 m×21 m× 13 m。一层为主要生产区，二层为空调机房、库房、洗衣办公等辅助区。

5 结论

本文结合已做工程综合阐述了大输液车间的工艺设计，对工艺流程、车间布置、设备选择、厂房型式及车间总平布置等方面进行了逐一介绍。总结了国内大输液生产的现状，针对大输液生产中存在的问题，参照GMP要求及国际先进理念提出了优化的大输液工艺设计思路。

［1］白慧良、李武臣.药品生产验证［M］.北京：化学工业出版社，2003.

［2］王仰贤.浅论大输液生产工艺设计中GMP的贯彻［J］.电器工厂设计，1999，（3）：32－34.

［3］GB 50457－2008，医药工业洁净厂房设计规范.

［4］卫生部令第79号.药品生产质量管理规范.2010.

［5］国家药典委员会.中华人民共和国药典［M］.北京：中国医药科技出版社，2010.

Infusion Solutions Workshop Design

Gao Fei1，Li Yanju2
（1.Pharmaceutical Research Institute of Fourth Research and Design Engineering Corporation of CNNC，Shijiazhuang，050021；2.Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang，050000）

This article describes the factors to be considered during design of infusion solutions workshop. It also discusses the process flow，equipment layout and equipment selection in detail.

infusion solutions；GMP；process design

F273.1

B

1003-6490（2015）02-0037-04

2015－03－26

高飞（1981－），男，汉族，河北石家庄人，工程师，硕士，研究方向为医药化工设计。