吉非替尼与多西他赛治疗非小细胞肺癌比较的Meta分析

楼晓清应 茵

·调查研究·

吉非替尼与多西他赛治疗非小细胞肺癌比较的Meta分析

楼晓清1应 茵2

非小细胞肺癌；吉非替尼；多西他赛；Meta分析

肺癌是严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，居恶性肿瘤死因的第一位[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%以上，而晚期NSCLC仍然是不可治愈的疾病[2]。作为NSCLC的标准二线治疗，多西紫杉醇与异环磷酰胺、长春瑞滨或最佳支持治疗（BSC）相比，均可明显延长中位生存期，但Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性明显[3-4]。培美曲塞作为二线治疗药物与多西紫杉醇相比，疗效相当而毒性明显减少，但仍是细胞毒性药物[5]。一系列临床试验的结果亦显示，化疗对晚期或复发的非小细胞肺癌有效率只有20%～40%，1年生存率仅为35%～45%[6-8]。吉非替尼（gefitinib）是一种口服的分子靶向治疗药物，能够通过靶向抑制表皮生长因子受体上特定的酶，从而阻断肿瘤细胞生长[9]。目前吉非替尼已较多应用于临床，但仍存在较大争议。因此，本研究利用Meta分析的方法来评价吉非替尼与传统治疗药物多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：吉非替尼与多西他赛两种药物治疗非小细胞肺癌（NSCLC）随机对照试验的比较；②研究对象：非小细胞肺癌患者，至少接受过1个疗程的化疗，肝肾功能、血液学、心电图无明显异常者；③干预措施：吉非替尼Vs多西他赛，不限制吉非替尼和其它药物的剂量和疗程。④结局指标：主要的测量指标有：中位生存时间（media survival）、1年生存率（1-year survival rate）、完全缓解率（complete response，CR）、部分缓解率（partial response，PR）、总有效率（overall response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、TOI（trial outcome index）改善率和中性粒细胞减少发生率（neutropenia）。

1.2 排除标准 ①非临床随机对照试验；②非肺癌方面的研究；③失访率＞20%，接受其他抗癌治疗；④研究数据描述不清；⑤数据重复报道的取样本量较大的一篇。

1.3 文献检索 中文以多西紫杉醇、多西他赛（多西紫杉醇）、泰素帝、吉非替尼、非小细胞肺癌等为主题词在中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、和万方数据库中检索。英文以“Non-small cell lung cancer”、“NSCLC”、“gefitinib”、“irressa”、“docetaxel”在PubMed、Medline和ISI数据库中检索。检索时间的最后期限为各数据库建库至2014年8月。未限定语种，对纳入文献的参考文献我们进行了扩大检索。

1.4 资料提取 由两名研究人员独立浏览标题及摘要选择相关文献，然后下载并阅读相关的全文，根据上述纳入标准对文献的研究设计、纳入患者、干预措施及观察结果进行评价，筛选相关的临床随机对照试验。如遇分歧请有关专家解决。提取的数据主要包括：第一作者、发表年份、中位生存时间、1年生存率、部分缓解率、总有效率、疾病控制率、TOI改善率、和中性粒细胞减少发生率。

1.5 文献质量评价 综合Jadad随机对照试验评分法和Cochrane评价手册Handbook4.2.6中随机对照试验质量标准进行文献质量评价，主要的评价项目如下：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④有无失访或退出，如有，是否采用意向治疗分析（ITT）。

1.6 统计学方法 所有数据应用Stata9.0统计软件进行Meta分析，计数资料采用比值比（OR）及其95%CI为疗效分析统计量。首先通过计算Q统计量及I2值（P＜0.10或者I2＞50%提示有异质性）分析各研究间的异质性选用相应的数据合并方法[10-11]，若各研究间无显著异质性则采用固定效应模型（fixed effectsmodel，FEM）进行数据合并[12]，否则采用随机效应模型（random effects model，REM）[13]。利用Begg’s漏斗图和Egger’s检验两种方法来评估发表偏倚[14-15]。若存在发表偏倚采用非参数“DuvalandTweedie”修补法进行检验[16]。敏感性分析采用逐一剔除单个研究和排除小样本的研究进行检验。

2 结 果

2.1 Meta分析结果

2.1.1 中位生存时间 11个研究[17-27]报道，两种药物的中位生存时间（7.6 vs 8.0个月，P＞0.05；68周vs 70周，P＞0.05；7.1个月vs 6.9个月，P＞0.05；6.3个月vs 6.1个月，P＞0.05；6.9个月vs 6.45个月，P＞0.05；17.5个月vs 26.8个月，P＞0.05；7.2个月vs 6.8个月，P＞0.05；11.0个月vs 14.0个月，P＞0.05；11.5 vs 14.0个月，P＞0.05；7.5 vs 7.1个月，P＞0.05），均未发现有统计学意义，表明吉非替尼组和多西他赛组对患者的中位生存时间影响是无差别的。

2.1.2 1年生存率 7个研究报道了1年生存率[17-19，21-25]，合计样本量为2293例非小细胞肺癌患者。异质性检验的结果（Q=3.91，P=0.688；I2=0.0%）显示没有异质性，采用固定效应模型进行合并分析。合并结果为：OR=0.91，95%CI=0.77-1.08（图1），提示吉非替尼组与多西他赛组相比较患者的1年生存率没有差别。

图1 1年生存率森林图

2.1.3 部分缓解率 7个研究报道部分缓解率[19-23，25-26]，合计样本量为470例非小细胞肺癌患者。异质性检验的结果（Q=5.39，P=0.495；I2=0.0%）显示没有异质性，采用固定效应模型进行合并分析。合并结果为：OR=1.65，95%CI=1.04-2.63，有统计意义。然而当文献[20]被排除时，其结果为：OR=1.30，95%CI= 0.79-2.13（图2），提示吉非替尼组与多西他赛组相比较患者的部分缓解率没有差别。

2.1.4 总有效率 12个研究报道总有效率[17-28]，合计样本量为2697例非小细胞肺癌患者。异质性检验的结果：Q=15.55，P=0.159；I2=29.3%，显示研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并分析。合并结果为：OR=1.69，95%CI=1.34-2.12（图3），暗示吉非替尼组治疗非小细胞肺癌的总有效率高于与多西他赛组。

图2 部分缓解率森林图

图3 总有效率森林图

2.1.5 疾病控制率 8个研究报道总有效率[18-19，16-26]，合计样本量为944例非小细胞肺癌患者。异质性检验的结果：Q=2.80，P=0.903；I2=0.0%，显示研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并分析。合并结果为：OR=1.16，95%CI=0.89-1.52（图4），提示吉非替尼组与多西他赛组相比较患者的疾病控制率没有差别。

图4 疾病控制率森林图

2.1.6 TOI改善率 9个研究报道总有效率[17-18，21-24，27-29]，合计样本量为2389例非小细胞肺癌患者。异质性检验的结果：Q=10.03，P=0.263；I2=20.2%，显示研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并分析。合并结果为：OR=2.43，95%CI=1.95-3.03（图5），提示吉非替尼组治疗非小细胞肺癌的TOI改善率高于与多西他赛组。

图5 TOI改善率森林图

2.1.7 中性粒细胞减少发生率 7个研究报道了总有效率[17-18，20，22-23，25，27]，合计样本量为 2387例非小细胞肺癌患者。异质性检验的结果，Q=52.92，P＜0.001；I2=88.7%，显示研究间有极大的异质性，因此，此时不能进行合并分析。当我们排除文献[11]，异质性为：Q= 5.48，P=0.360；I2=8.8%，此时我们采用固定效应模型，合并的结果为：OR=0.03，95%CI=0.02-0.06（图6）。吉非替尼组治疗非小细胞肺癌的中性粒细胞减少发生率低于与多西他赛组。受性优于多西紫杉醇组。另外，有研究认为EGFR高表达也被认为是吉非替尼敏感的一个因素[32]，INTEREST试验结果却未能证明EGFR高表达者对吉非替尼更敏感[8]，当然也有不同的研究结果[33]。有关EGFR突变与病例特点的研究也有文献报道[34-35]，它们与吉非替尼疗效之间的关系有待进一步研究。

图6 中性粒细胞减少发生率森林图

综上所述，尽管吉非替尼治疗非小细胞肺癌有一定的优势，能够作为非小细胞肺癌治疗的常规药物。但是由于吉非替尼的使用受经济条件等影响，且本研究纳入文献的质量参差不齐，因此，吉非替尼的临床应用仍然需高质量的临床研究和经济学的评价支持。

2.2 发表偏倚 我们采用Begg’s漏斗图和Egger’s检验来研究发表偏倚，研究结果显示不存在发表偏倚。

3 讨论

由于人类上皮细胞系肿瘤都显示表皮生长因子受体（EGFR）家族的功能激活，且EGFR的高表达与肺癌的恶性程度和不良预后密切相关[30]。因此，EGFR是一个重要的分子靶点。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）成为近年来肺癌治疗的研究热点。吉非替尼（Gifitinib，易瑞沙Iressa）就是一种用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物，吉非替尼能够与EGFR细胞内的ATP结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡[31]。

本研究结果显示，吉非替尼治疗非小细胞肺癌与多西他赛相比，吉非替尼可以提高非小细胞肺癌患者的总有效率（OR=1.69，95%CI=1.34-2.12）、TOI改善率（OR=2.43，95%CI=1.95-3.03）。但由于完全缓解、部分缓解、总有效率和生活质量等指标受观察者的主观因素影响比较大，所以我们不能排除选择偏倚的存在，因此仍需高质量的研究证明其有效性。本研究也发现吉非替尼治疗非小细胞肺癌与多西他赛相比，降低了中性粒细胞减少发生率（OR=0.03，95% CI=0.02-0.06），显示吉非替尼治疗非小细胞肺癌的安全性及耐受性优于多西紫杉醇组。而且在所入选的研究中大部分研究都证实了吉非替尼安全性及耐

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（收稿：2014-09-26 修回：2014-12-24）

浙江省中西医结合学会科研项目（No.2013LYZD009）

1浙江省慈溪市人民医院临床药学室（慈溪 315300）；2浙江省立同德医院临床药学室（杭州 310012）

应茵，Tel：13858024909；E-mail：kingadams@163.com