预防性应用抗生素对肝硬化上消化道出血患者感染的影响

刘莉，朱文艳，冯姝，李胜男，钱静，梁树人，陆伟，高斌，，4

(1天津医科大学研究生院，天津300070;2天津市西青医院;3天津市第二人民医院;4泰达国际心血管医院)

上消化道出血是肝硬化最常见并发症，患者由于反复出血、腹水和肝功能低下等因素，增加了感染的风险［1，2］。因此，国外推荐肝硬化合并上消化道出血患者静脉给予头孢曲松钠预防感染［3］。我国在肝硬化门静脉高压食管静脉曲张出血的防治共识中，建议肝硬化上消化道出血患者应短期抗生素预防治疗［4］，降低了此类患者的感染率［5～7］。本研究对头孢曲松钠预防硬化合并上消化道出血患者感染的疗效进行探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2005年1月～2013年12月天津市第二人民医院收治的肝硬化上消化道出血患者383例，根据治疗情况分为预防用药组210例和未预防用药组173例。预防用药组男160例、女50例，其中乙型肝炎肝硬化147例，丙型肝炎肝硬化25例，酒精性肝硬化14例，自身免疫性肝炎肝硬化11例，不明原因肝硬化13例;白细胞(6.49±3.55)×109/L，红细胞(2.95±0.79)×1012/L，红细胞压积(28.43±11.4)%，PT(17.85±3.66)s，白蛋白(28.44±5.75)g/L，Child-Pugh A级123例、B级66例、C级21例。未预防用药组男134例、女39例，其中乙型肝炎肝硬化138例，丙型肝炎肝硬化12例，酒精性肝硬化5例，自身免疫性肝炎肝硬化2例，不明原因肝硬化16例;白细胞(5.57±3.92)×109/L，红细胞(2.97±0.77)×1012/L，红细胞压积(27.00±7.00)%，PT(16.93±7.39)s，白蛋白(29.49±6.13)g/L，Child-Pugh A级115例、B级38例、C级20例。两组临床资料比较差异无统计学意义。排除标准:存在院外感染或2周内使用抗生素治疗者;入院＜48 h死亡者;住院时间＜10 d者;出血时间＞2 d入院者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 预防用药组入院后在常规治疗基础上加用抗生素预防感染，头孢曲松钠静脉滴注1 g，1次/d;对其过敏者(共2例)选用左氧氟沙星静脉滴注0.4 g，1次/d;预防感染治疗7 d。未预防用药组不使用抗生素。比较10 d内两组发生感染、消化道再出血以及感染患者的病原菌分布情况。

1.2.2 感染判断 感染判断以患者停止出血后10 d内发生的感染作为本次观察的感染。其中自发性腹膜炎(SBP)有明显临床症状和体征，或者多形核白细胞＞250×106/L，或者腹水细菌培养呈阳性，排除其他感染情况诊断。呼吸道感染为患者有相应的临床表现、分泌物细菌培养为阳性或者相应临床表现及影像学检查阳性。存在尿路刺激症，可考虑尿路感染。患者有相应的临床表现、血培养阳性者为菌血症。患者有明显腮腺炎症状及体征，且致病菌培养为阳性诊断为化脓性腮腺炎。患者体温＞37.5℃持续6 h以上，中性粒细胞有左移现象，无明显的感染灶，为疑似感染。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各类感染发生情况 预防用药组发生感染29例，感染率为13.80%;未预防用药组患者发生感染64例，感染率为36.99%;两组间感染率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。两组感染发生情况见表1。

表1 两组各类感染发生情况比较［例(%)］

2.2 两组感染样本培养检测结果 预防用药组送检感染标本36次(送检率17.14%)，检测结果阳性标本6次，阳性检出率16.67%。未预防用药组送检感染标本59次(送检率34.10%)，检测结果阳性标本18次，阳性检出率30.51%。预防用药组感染样本分离出病原菌6株，其中大肠埃希菌3株、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌各1株。未使用抗生素组检测出病原菌共18株，其中大肠埃希菌8株、肺炎克雷伯杆菌4株、金黄色葡萄球菌2株以及屎肠球菌、臭鼻克雷伯杆菌、噬水单胞菌、溶血巴斯德菌各1株。

2.3 预防用药与消化道再出血的相关性 预防用药组发生再出血23例，再出血率10.95%;未预防用药组发生再出血患者35例，再出血率20.23%。未预防用药组再出血率高于预防用药组(P＜0.05)。

3 讨论

上消化道出血是肝硬化发生感染的高危因素［8］。本研究中，预防使用头孢曲松钠组的感染发生率与未预防用药组比较差异有统计学意义，说明应用头孢曲松钠预防感染有效。本研究观察到肝硬化合并上消化道出血患者发生感染的部位主要有腹腔、呼吸系统、泌尿系统、血液。对比发现两组患者上消化道出血后出现原发性腹膜炎和泌尿系感染的发生率存在统计学意义，说明头孢曲松钠预防原发性腹膜炎、泌尿系感染作用明显。原发性腹膜炎发生机制可能系肝硬化患者门静脉压力增高，肠道淤血导致肠壁通透性增加，肠道内菌群上移进入门脉，可以不通过肝脏的过滤和吞噬作用进入体循环，从而可形成菌血症和引发腹膜炎。有研究显示，活动性肝硬化合并上消化道出血的患者使用头孢曲松钠预防感染可以显著降低菌血症的发生率［9］。在我国，肝硬化大多数由病毒性肝炎发展而来，而国外多为酒精性肝硬化。本研究中使用头孢曲松钠预防用药组感染发生率为13.80%。国外Fernández的研究中，头孢曲松钠预防性用药组感染发生率为11%。显示由不同病因导致的肝硬化应用头孢曲松钠预防其感染发生率并无较大差异。

本研究中感染标本检出的主要细菌有大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌3株，主要出现在呼吸道、血液、腹水、尿液中。药敏试验显示头孢曲松钠对这些细菌均敏感。头孢曲松钠作为第三代头孢菌素对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌都有强大抗菌活性［10］，并且在所有β-内酰胺类抗生素中其半衰期是最长。其常见不良反应为过敏反应［9］，本研究中仅观察到2例。肝硬化合并上消化道出血患者发生感染后，可引起消化道再出血，并可进而诱发肝性脑病以及其他脏器功能衰竭。国内学者研究显示，肝硬化合并上消化道出血患者预防用药可降低再出血发生风险［1］。本研究中，预防用药组再出血率10.95%，较未预防用药组明显降低，进一步证实应用头孢曲松钠预防感染可以减少再出血率。进一步证实应用头孢曲松钠预防感染可以减少再出血率。有研究报道，在肝硬化合并上消化道出血的患者中，细菌感染与控制出血失败独立相关。因此，预防细菌感染，可以有效地减少上消化道再出血。

综上所述，肝硬化合并上消化道出血使用头孢曲松钠预防感染与未预防感染患者在感染发生率、上消化道再出血等方面均存在统计学差异;证实对此类患者短期应用头孢曲松钠可有效预防自发性腹膜炎、菌血症、泌尿系感染，减少上消化道再出血机会，此与国内外肝硬化合并上消化道的治疗指南保持一致。本文未研究肝硬化合并上消化道出血患者预防性应用抗生素对生存期的影响，此部分内容将在今后的工作中进一步研究。

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