温经祛瘀方对子宫内膜病变不孕患者IVF-ET周期子宫内膜形态变化及妊娠的影响

许娟，唐淮云，汤丽莎，罗健

(连云港市妇幼保健院，江苏连云港222006)

研究显示，子宫内膜病变改变了子宫内膜容受性，也是影响人类辅助生殖技术成败的重要因素。我们在体外受精—胚胎移植(IVF-ET)周期使用中药温经祛瘀方治疗子宫内膜病变不孕症患者，并观察子宫内膜的形态变化与妊娠结局的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2011年1月～2014年5月在本院生殖医学中心就诊拟行IVF-ET治疗子宫内膜病变不孕症患者60例，随机分为观察组和对照组各30例。观察组年龄(32±6.3)岁，不孕病程(3.1±1.9)年;原发性不孕9例，继发性不孕21例;宫腔镜病理检查示内膜息肉6例，慢性内膜炎9例，内膜增生12例，宫腔局部粘连4例。对照组年龄(33±3.9)岁，不孕病程(6.8±4.1)年;原发性不孕12例，继发性不孕18例;宫腔镜病理检查示内膜息肉8例，慢性内膜炎8例，内膜增生10例，宫腔局部粘连4例。不孕症诊断标准参考全国高等医药院校教材《妇产科学》［1］，中医肾虚血瘀辨证标准参考全国高等中医药院校教材《中医妇科学》［2］以及《中药新药临床研究指导原则》［3］。IVF-ET实施依据卫科教发(2003)176号《卫生部关于修订人类生殖技术与人类精子库相关技术规范、基本标准和伦理原则》。纳入标准:符合IVF-ET治疗适应证的自然周期经阴道B型超声监测提示子宫内膜病变的不孕症患者，接受我院生殖医学中心常规操作方案并签署知情同意书。排除标准:子宫不具备妊娠功能或患有严重躯体疾病不能承受妊娠者;近3个月内应用激素类药物者;男女一方患有严重的遗传病、躯体疾病、精神疾患、生殖泌尿系统急性感染或性传播疾病者;接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组均无宫腔镜检查禁忌证，在月经干净后3～7 d进行宫腔镜检查，检视完毕进行诊刮术，刮出组织送病理检查，术后口服抗生素。对照组在随后IVF-ET周期按本中心操作常规实施个体化控制性超促排卵方案，采用长效促性腺激素释放激素醋酸曲普瑞林(天津益普生医药公司)单次肌注1.875 mg或短效促性腺激素释放激素醋酸曲普瑞林(瑞士辉凌医药公司)前3 d为0.1 mg/d，3 d后减至0.05 mg/d直至绒毛膜促性腺激素(HCG，珠海丽珠医药公司)注射日。在月经来潮达降调节标准即血雌二醇(E2)＜50 pg/mL、卵泡刺激素 ＜5 mIU/mL时开始控制性超促排卵，给予促性腺激素(Gn)即重组人促卵泡激素、尿促性腺激素。重组人促卵泡激素(瑞士雪兰诺医药公司)150 IU/d启动，根据卵泡发育与血性激素检测结果，后期酌予添加尿促性腺激素(HMG，珠海丽珠医药公司)控制性促排卵。当出现1个以上直径≥18 mm主导卵泡或血黄体生成素(LH)峰时停用人促卵泡激素、尿促性腺激素，肌注HCG 5 000～10 000 IU诱发排卵;肌注HCG 34～36 h后取卵，进行体外受精和胚胎培养，3 d后选择优质胚胎进行B超引导下宫腔内移植并给予黄体支持。观察组在对照组治疗基础上于宫腔镜术后1周内和下次经期予中药温经祛瘀方煎服，选用桃仁10 g、红花5 g、泽兰10 g、蒲黄10 g、五灵脂10 g、赤芍10 g、川芎10 g、益母草15 g、当归10 g、川牛膝10 g、艾叶10 g、蒲公英10 g等，每日1剂煎服，每次150 mL，3次/d。3 d后选择优质胚胎进行B超引导下宫腔内移植并给予黄体支持。

1.2.2 观察项目 ①子宫内膜形态:采用日本ALOKA-1000型超声诊断仪，经阴道超声探头频率为5 MHz，由专职B超医师进行子宫内膜厚度、类型测量。子宫内膜厚度测量方法:选择子宫纵切面，在子宫肌层与子宫内膜连接处之间测量最大距离。子宫内膜类型按照Gonen分型标准测量:A型:内膜呈相对高回声的三条线(即子宫内膜与肌层分界线以及两层子宫内膜组成的宫腔线组成三条线);B型:子宫内膜均匀相对高回声，内膜的分层结构不清，两层内膜间宫腔线模糊，但与肌层分界清晰;C型:子宫内膜回声呈高回声，回声均匀，宫腔线不清晰。②妊娠判定:胚胎移植14 d后测血或尿HCG阳性诊断为生化妊娠，移植后28 d阴道B超见孕囊及原始心管搏动者诊断为临床妊娠。③IVF-ET周期指标:两组IVF-ET周期重组人促卵泡激素用量、使用天数，HCG注射日子宫内膜厚度、形态，HCG注射日血清E2、孕酮(P)、LH，以及获卵数、正常受精率、优胚率、移植胚胎数、胚胎种植率、临床妊娠率、生化妊娠率、周期取消率。

1.2.3 统计学方法 应用SPSS15.0统计软件;计量数据以±s表示，组间比较采用t检验;率以百分比表示，组间比较采用χ2检验;P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组IVF-ET周期控制性超促排卵结果比较两组在IVF-ET周期重组人促卵泡激素使用时间及用量、HCG注射日血清激素水平、获卵数、移植胚胎数比较见表1。观察组正常受精率为80.3%(212/264)、优质胚胎率为49.76%(103/207)、胚胎种植率为22.9%(11/48);对照组则分别为77.36%(188/243)、45.60%(83/182)、10.0%(5/50)。两组正常受精率、优质胚胎率、胚胎种植率比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。

2.2 两组IVF-ET周期HCG注射日子宫内膜厚度、形态、临床结局比较 观察组HCG注射日子宫内膜厚度为(11.08±2.96)mm，A、B、C型子宫内膜分别为4、15、11 例;对照组则分别为(10.53 ±3.14)mm，18、10、2例。两组比较子宫内膜厚度无统计学意义(P＞0.05)。观察组子宫内膜A型较多、C型较少，与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。两组临床妊娠率、生化妊娠率、周期取消率比较见表2。

表1 两组IVF-ET周期控制性超促排卵情况比较(±s)

表1 两组IVF-ET周期控制性超促排卵情况比较(±s)

注:与对照组比较，*P＞0.05。

组别 n HCG Gn使用时间(d) 使用量(IU)注射日血清激素水平P(ng/mL) LH(ng/mL) E2(pg/mL ) 获卵数(个)移植胚胎数(个)观察组 30 8.47±1.59*1 807.5±703.50* 2 692.05±1 136.05* 1.05±0.46* 2.70±2.39* 8.8±2.91*2.08±0.28*对照组 30 8.20±1.56 1 740.0±627.75 2 293.28±1 007.621.31±1.30 3.84±3.69 9.0±4.09 2.08±0.50

表2 两组临床妊娠率、生化妊娠率、周期取消率比较(%)

3 讨论

子宫内膜病变会影响子宫内膜容受性，阻碍胚胎着床，IVF-ET着床失败的患者中约有2/3是由于子宫内膜容受性不良导致的，因此提高子宫内膜容受性对提高胚胎着床率及临床妊娠率非常重要。研究显示，在促排卵晚卵泡期A型子宫内膜预后较好［4］，C型子宫内膜在种植窗期的发育明显滞后［5］，胚胎种植率与A型比较存在差异。

已知子宫内膜随着卵泡发育呈现不同周期性变化，子宫内膜病变不孕患者宫腔镜病理检查常多见子宫内膜增生过长、内膜息肉、子宫内膜炎、内膜疤痕形成或粘连。诸多不同类型及不同严重程度的子宫内膜病变可导致子宫内膜营养不良和(或)破坏，胚胎植入所需的内环境改变，细胞免疫因子失衡，不利于囊胚植入、胎盘形成及胎儿发育［6，7］。近年来，国内外已有学者将子宫内膜机械刺激或搔刮术用于治疗子宫内膜病变不孕症患者，发现此方法能够提高胚胎移植着床率，但其作用机制不甚清楚。王瑶等［8］研究显示，清创术可以提高与胚胎着床密切相关的胞饮突、白血病抑制因子、骨桥蛋白的表达，从而提高胚胎种植率，改善IVF妊娠率。李权等［5］应用组织形态学方法和图像分析技术，观察分析机械刺激与自然周期C型子宫内膜的组织形态变化，认为机械刺激可促进C型子宫内膜种植窗期腺体的发育。罗国群等［9］研究报道机械刺激子宫内膜可能是通过改善子宫内膜形态及子宫内膜和内膜下血流，从而提高胚胎种植率及临床妊娠率，降低早期流产率。但此类在经期或卵泡中、晚期实施宫腔清理属有创操作，存在宫腔出血、感染、内膜基底层刮伤、宫腔粘连的可能，影响子宫内膜同步化，有发生宫腔积液、生成胚胎移植取消等风险，部分患者术后内膜形态很快又发生异常，有的反复多次清理宫腔仍无改善。

传统医学中并无子宫内膜病变这一名称，根据中医“肾主生殖”的理论，子宫乃奇恒之府，月水满则溢，子宫内膜病变不孕患者可见有形之邪，治当温经益气，活血化瘀。我们以温经祛瘀方在患者术后及经期服用，调动机体自身的排异功能，使病变子宫内膜随经血自然脱落排出，荡涤积滞，祛瘀生新。温经祛瘀方中当归、淮牛膝、赤芍、泽兰养血活血，桃仁、红花、蒲黄、五灵脂活血祛瘀，益母草、川芎行气通络，促进子宫收缩，艾叶、蒲公英温经化湿解毒。本研究提示使用温经祛瘀方不影响IVF-ET周期控制性超促排卵的相关参数，Gn使用天数、用量、获卵数、受精率、优胚率、移植胚胎数、HCG注射日子宫内膜厚度、血清E2、P、LH、周期取消率组间比较差异无统计学意义，但可提高HCG注射日A型子宫内膜形态，降低C型或不均质子宫内膜的出现，生化妊娠率比较差异有统计学意义，胚胎种植率、临床妊娠率均高于对照组(但差异无统计学意义)。我们考虑这与温经祛瘀方对子宫内膜容受性的改善有关。至于该方是否能提高临床妊娠率，今后还要扩大样本量进一步研究。

［1］乐杰.妇产科学［M］.7版.北京:人民卫生出版社，2008:354-355.

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［3］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则［M］.北京:中国医药科技出版社，2002:385-390.

［4］陈骞，孙海翔，胡娅莉，等.子宫内膜厚度对体外受精一胚胎移植治疗结局的影响［J］.生殖与避孕，2008，28(12):730-733.

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