三花益肾汤治疗子宫内膜异位症临床观察

李红霞，万国蕊，徐 静，刘 艳，吕红玉 指导：刘 召

白银市平川区水泉中心卫生院妇产科，甘肃白银730916

三花益肾汤治疗子宫内膜异位症临床观察

李红霞，万国蕊，徐 静，刘 艳，吕红玉 指导：刘 召

白银市平川区水泉中心卫生院妇产科，甘肃白银730916

目的：观察三花益肾汤治疗子宫内膜异位症(EM)的临床疗效，探讨其作用机理。方法：将EM患者60例随机分为治疗组、对照组各30例，治疗组予三花益肾汤治疗，1剂/d，对照组予孕三烯酮治疗，2.5mg/次，2次/周，连续治疗3个月后比较2组临床总有效率、主观症状改善情况、子宫体积及盆腔包块变化情况、血清糖链抗原125(CA125)、雌二醇(E2)、催乳素(PRL)、孕酮(P)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素6(IL－6)等变化情况。结果：总有效率治疗组为90.0%，对照组为86.7%，2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)；2组患者治疗后CA125、E2、PRL、VEGF、TNF-α、IL－6含量较治疗前明显下降，P水平有所上升；主观症状明显改善；盆腔包块较治疗前缩小，且治疗组较对照组缩小明显(P＜0.05)，子宫体积大小治疗前后无变化(P＞0.05)。结论：三花益肾汤能抑制异位内膜播散种植而消除病灶，缓解疼痛，提高受孕率，减少复发。

子宫内膜异位症；孕三烯酮；性腺激素；血清炎性细胞因子；三花益肾汤

子宫内膜异位症(EM)是子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫内膜(在位内膜)以外部位的一种疾病［1-4］。该病临床表现多样，组织学上虽然诊断为良性，却有增生、浸润、转移及复发等恶性表现，在盆腔疼痛和不孕妇女中发病率为60%～80%，是25～45岁生育年龄妇女最常见的难治病之一，严重影响育龄妇女的生活质量和生育机能［5］，且发病率近年来有明显增高趋势［6］，EM已成为妇科领域的研究热点，本研究自拟三花益肾汤治疗EM疗效满意，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料 根据确诊时间顺序将白银市平川区水泉中心卫生院妇产科接受治疗的EM患者60例随机分为治疗组和对照组各30例。治疗组年龄24～40岁，平均31岁；病程10个月至8年；临床诊断12例，腹腔镜诊断18例；其中不孕症11例(包括原发性和继发性不孕)，痛经28例，性交痛21例，经量过多18例，解便肛门痛16例，经期低热8例，妇科检查阴道后穹窿子宫骶骨韧带或子宫峡部触痛24例，B超示盆腔包块29例。对照组年龄25～41岁，平均31岁；病程10个月至9年；临床诊断10例，腹腔镜诊断20例；其中不孕症12例(包括原发性和继发性不孕症)，痛经者24例，性交痛19例，经量过多16例，解便肛门痛14例，妇科检查触痛24例，B超示盆腔包块28例。2组患者年龄、病程及并发症比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［7］制定：1)渐进性痛经；2)经期少腹、腰骶部不适，进行性加剧；3)周期性直肠刺激症状，进行性加剧；4)后穹窿、子宫骶骨韧带或子宫峡部触痛性结节；5)附件粘连包块伴包膜结节感；6)月经前后附件上述肿块有明显大小变化；B超示附件有2～6 cm3包块；实验室检查：CA125、TNF-α、IL-6、E2、PRL水平高于正常；P降低。凡有临床诊断标准1)、2)、3)项之一和4)、5)、6)项之一，并结合B超、实验室检查符合者即可诊断。

1.3 纳入标准 纳入：1)凡符合诊断标准者均可纳入治疗；2)3个月内未使用其他药物治疗；3)知情同意。

1.4 排除标准 排除：1)合并子宫肌瘤、心脑血管、肝肾及造血系统等严重疾病者；2)精神病患者；3)对该药过敏者；4)子宫腺肌症患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 治疗组 予三花益肾汤口服，药物组成：白花蛇舌草16 g，天花粉14 g，红花12 g，龙葵15 g，莪术18 g，苦参14 g，葛根15 g，丹参14 g，蒲黄12 g，海藻14 g，当归15 g，淫羊藿14 g。水煎服，1剂/d，经期停服，连服3个月。

1.5.2 对照组 孕三烯酮(北京紫竹药业有限公司生产，国药准字H19980020)2.5mg，每周2次口服，服药期间避孕，连续用药3个月(妊娠停药)。

1.6 检测指标及方法 治疗后跟踪观察随访，3个月复查1次，专人观察患者症状体征，妊娠情况，B超情况，实验室血清激素及炎性细胞因子变化，与治疗前比较，并观察用药期间药物副反应。

1.7 疗效标准 参照《妇产科学》［8］制定。治愈：痛经症状完全消失，盆腔包块症状基本消失，不孕症患者治疗后至3年内妊娠或生育；显效：症状基本消失，盆腔包块缩小，虽然局部体征轻度存在，但不孕症患者受孕；有效：症状减轻，盆腔包块无增大或略有缩小；无效：主要症状无变化或恶化，局部病变有加重趋势。

1.8 统计学方法 数据采用SPSS 10.0统计学软件处理。组间比较采用t检验或χ2检验，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组治愈8例，显效12例，有效7例，无效3例，总有效率90.0%；对照组治愈6例，显效14例，有效6例，无效4例，总有效率86.7%；2组总有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 临床主观症状 2组患者治疗后临床主观症状明显改善(P＜0.05)，见表1。

表1 2组患者治疗前后主观症状比较 例

2.3 子宫及盆腔包块体积 2组治疗后子宫体积无明显变化。治疗组16例盆腔包块完全消失，4例盆腔包块缩小50%，2例盆腔包块大小无变化；对照组8例盆腔包块完全消失，6例盆腔包块缩小50%，5例盆腔包块大小无变化，见表2。

表2 2组患者治疗前后子宫及盆腔包块体积比较(±s)cm3

表2 2组患者治疗前后子宫及盆腔包块体积比较(±s)cm3

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.01；#表示与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别 例数 时间 子宫体积 盆腔包块治疗组 30治疗前 7.24±2.84 4.46±2.82治疗后 7.14±2.74 1.32±0.84*#对照组 30治疗前 7.32±3.44 4.32±2.14治疗后 7.21±2.84 2.84±0.74*

2.4 血清CA125、VEGF、TNF-α、IL-6比较 治疗后2组患者CA125、VEGF、TNF-α、IL-6水平均显著下降，其差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 2组患者治疗前后血清CA125、VEGF、TNF-α、IL-6比较(±s)

表3 2组患者治疗前后血清CA125、VEGF、TNF-α、IL-6比较(±s)

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；#表示与对照组比较，P＜0.05。

组别 例数 时间 CA125/(U·mL-1) VEGF/(mg·mL-1) TNF-α/(pg·mL-1) IL－6/(pg·mL-1)治疗组 30治疗前 139.0±26.0 597.3±146.7 56.11±15.98 118.27±35.74治疗后 41.0±17.0*201.6±92.4*28.01±7.82*#45.92±12.48*#对照组 30治疗前 142.0±31.0 582.9±138.2 55.75±14.22 114.21±36.78治疗后 44.0±29.0*198.8±101.7*40.94±10.22*62.82±18.21*

2.5 血清性激素水平比较 2组患者治疗后卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)无显著变化，PRL、E2下调明显(P＜0.05)，P明显升高(P＜0.05)，见表4。

表4 2组患者治疗前后血清性激素水平比较（±s)

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；#表示与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别 例数 时间 E2/(pmol·L-1) FSH/(μg·L-1) LH/(U·L-1)PRL/(ng·mL-1) P/(ng·mL-1)治疗组 30治疗前 201.92±48.12 7.33±1.80 6.65±2.08 18.32±7.50 13.90±4.50治疗后 78.61±21.35*#5.24±1.83*5.55±2.19*8.20±6.60*#18.40±4.20*#对照组 30治疗前 207.67±33.21 7.34±1.30 7.05±1.53 16.70±5.30 14.60±4.40治疗后 110.88±15.61*6.78±1.20*6.32±1.75 15.20±5.20 17.20±4.80*

2.6 不良反应 治疗组初服药时2例轻度腹泻，3例腹胀，数天后恢复正常；2例经量增多，调整后恢复正常。对照组3例出现外阴胀痛，3周后消失，2例突破性出血，调整剂量后恢复正常，其余未见异常。

3 讨论

3.1 改善垂体性腺分泌功能，抑制雌激素增值，阻止异位灶的恶性行为 EM的生长除依赖卵巢产生的雌激素外，还依赖异位灶自分泌雌激素［9-10］，是雌激素依赖性疾病。EM时异位灶组织中类固醇生成急性蛋白和芳香化酶P450，通过cAMP诱导内膜基质细胞环氧化酶表达，不断合成雌激素，在异位灶内形成正反馈环，刺激异位内膜不断生长，是EM恶性行为的根本。因此，改善垂体性腺分泌功能，抑制雌激素增值是治疗EM的基础。方中天花粉所含天花粉蛋白能直接作用于子宫内膜，使绒毛膜促性腺激素下降，使之变性、坏死［11］。白花蛇舌草含槲皮素羟基黄酮，能阻止卵巢分泌雌激素，又能抑制TNF-α、IL-6等炎性细胞因子趋化；其黄酮苷、白花蛇草素能显著抑制类固醇活性，降低芳香化酶P450的表达，下调异位灶自分泌雌激素能力。葛根主含葛根素，实验证明［10］葛根素能显著抑制EM大鼠异位灶生长，其机制为葛根素能竞争性与雌激素受体结合，有效减弱靶细胞对雌激素的应答，从而抑制异位膜生长。其次，葛根素抑制异位灶P450表达，减少雌激素自分泌。龙葵含多种龙葵碱，有清热解毒、利水消肿功效，相关文献报告［11］“龙葵有抗激素作用，可影响泌乳机能，促使孕鼠流产……治疗多种肿瘤。”上述诸药联合应用，抑制雌激素增值，阻止异位灶恶化，为君药。

3.2 调节免疫，抗炎止痛，阻止内膜异位种植 EM患者处于免疫功能低下状态，随着血液逆流入盆腔的内膜碎片不能正常清除，并在雌激素、细胞因子的作用下形成异位病灶。此时，前列腺素(PGE2)、神经激素(β-内啡肽、血压加压素)、甾体激素等紊乱，造成痛经。所以，调节免疫，抑制炎性细胞因子活性，抗炎止痛是治疗EM的中心环节。方中苦参含生物碱和黄酮类，有抗炎镇痛、清热燥湿的功效，能抑制炎性细胞浸润，是妇科阴道、宫颈、附件、宫腔常用药，其抗肿瘤、抗各种病原微生物、抗变态反应作用可降低EM在位内膜细胞分泌E2水平，与白花蛇舌草联合使用能降低TNF-α、IL-6含量，抑制正常T细胞表达、抑制细胞因子产生，降低内膜炎性免疫反应，称为“源头治疗”。相关研究报道［12］白花蛇舌草联合金刚藤治疗慢性盆腔炎性包块30例，有效率为97%。EM时CA125抗原异常增生，同时与异位程度呈正关相。蒲黄含黄酮类，有植物性雌激素性状，当妇女雌激素处于高水平形成内膜异位子宫出血时，用之有显著止血止痛作用，其机制为植物雌激素作为弱活性的雌激素分子占据了受体结合部位，有效减弱靶细胞对雌激素的应答，起抗雌激素作用［10］。蒲黄、葛根、苦参、白花蛇舌草有免疫双向调节作用，能下调CA125水平，促进其转阴，阻止内膜向外种植。

3.3 活血化瘀，抗黏附，阻止血管生成，消除包块 EM“经血逆流学说”病因被广泛接受，研究表明内膜要成功异位种植，黏附、侵袭和血管生成是3个不可缺少的环节，因此活血化瘀、抗黏附、抗侵袭、抑制血管生成是治疗EM的重要手段。方中莪术含莪术酮、莪术醇，有破血散结、行血止痛的功效。研究证明［13］用莪术油做瘤内注射治疗宫颈癌，治疗后可见瘤组织坏死脱落，局部淋巴细胞浸润，部分肿瘤消失，宫颈光滑，获得临床治愈，抑瘤率达50%以上。莪术混悬液相当于原生药15 g/kg给小鼠灌胃4天后，解剖实验动物可见卵巢及黄体萎缩，子宫内膜无蜕膜化反应，分泌期被抑制，胚胎发生退化，以至剥脱。临床报告［14-16］莪术联合红花、丹参、天花粉等活血化瘀、软坚散结，治疗EM附件包块能取得满意疗效。莪术能调节免疫，增强瘤细胞免疫原性，从而诱发或促进机体对肿瘤的免疫排斥反应，这种反应保护作用有一定的稳定性，一旦建立后，维持时间为10～13月［13］。上述诸药，行气破血逐瘀，治疗血瘀痛经，腹中包块可促进局部粘连及结缔组织松懈、脱落，加速包块的萎缩、坏死、吸收等过程。海藻含藻胶酸，有化痰软坚的功效，周映花等［16］重用海藻组方消内异颗粒治疗EM盆腔包块(内膜囊肿3 cm)31例，总有效率为93.5%。三花益肾与孕三烯酮平行对照发现二者改善临床症状、疗效作用相当，而活血化瘀、软坚散结、消除盆腔包块作用显著，是治疗EM的有效良方。

3.4 促进异位内膜的凋亡，缩小异位范围，恢复女性生理功能 育龄期妇女子宫内膜经历增值期、分泌期和月经期3个周期性变化，内膜细胞的增值和凋亡率也是周期性变化，内膜组织通过细胞凋亡清除功能层衰老细胞，增值和凋亡率保持生理平衡水平。EM时，在雌激素作用下，增值大于凋亡，快速增值的内膜不但形成附件囊肿，还加大了浸润、转移及复发的恶性行为，提高了异位性。因此，促进异位内膜细胞凋亡，是治疗EM不可缺少的方法。方中莪术所含榄香烯可诱导多种肿瘤细胞发生凋亡，主要环节是将肿瘤细胞阻滞在S期，减少其有丝分裂，阻止瘤细胞周期运转，诱导凋亡。白花蛇舌草所含31烷较活泼，容易与肿瘤细胞主要成分DNA发生烷化作用，作用点在DNA链的鸟嘌呤7位氮原子上，使嘌呤环电子移位，连接在9位氮原子使其糖苷键断裂，发生脱嘌呤作用，鸟嘌呤缺失，脱氧核糖磷酸酯水解，DNA链切断，进而抑制细胞分裂致使细胞凋亡，烷化剂对M期和G1期细胞杀伤作用最强，二药与龙葵、苦参联合使用能显著抑制癌基因bc1-2表达，bc1-2是重要的抗凋亡因子，它的表达减少可提高瘤细胞凋亡。该方能促进抑癌基因bax、P53表达增加，bax、P53是重要的细胞凋亡因子，其表达可促进瘤细胞凋亡。上述诸药能显著促进异位膜的凋亡，是治疗EM的药理学基础。

3.5 养血补肾，改善垂体卵巢功能，提高受孕率 EM是雌激素依赖性育龄妇女常见疾病，其症状包括盆腔包块疼痛和不孕症。补肾活血能改善垂体及卵巢反应，调节性腺和肾上腺功能，提高受孕率。方中当归活血补血、调经止痛、润肠通便，是治疗妇女月经不调、经闭痛经的君药。当归对痉挛性收缩子宫平滑肌有明显抑制作用，是其治疗痛经的药理学基础；崩中漏下等伴子宫收缩不全的病理状态，当归可因其兴奋子宫的作用而使之改善。当归对动物子宫平滑肌呈兴奋和抑制两种作用，对垂体后叶素、肾上腺素受体子宫和卵巢有调节作用。EM时当归能拮抗卵巢产生雌激素，也能抑制异位灶自分泌雌激素，故治疗EM疗效显著。当子宫发育不全时当归补血活血作用能刺激子宫发育，提高雌激素、孕激素水平，从而治疗不孕症。淫羊藿有壮肾阳强筋骨功效，有雄性激素样作用，能提高孕激素水平。相关研究［16］用淫羊藿配合当归治疗EM有效率为93.5%(受孕率33.3%)。

综上所述，三花益肾汤能调节雌激素功能，抑制炎性细胞因子活化，消除附件包块，促进异位内膜凋亡，提高受孕率，且无副反应，是治疗EM的有效良方。

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ClinicalObservation on Treating 30Casesof Endometriosisby SanHua YiShen Tang

LIHongxia,WAN Guorui,XU Jing,LIU Yan,LYU Hongyu Director:LIU Zhao
Departmentof Gynecology and Obstetrics of Shuiquan Central Hospital in Pinchuan District,Baiyin 730916,China

Objective:To observe clinical effect of SanHua YiShen Tang in the treatment for endometriosis (EM)and investigate itsmechanism.Methods:Sixty endometriosis patients were randomized into the treatment group and the controlgorup.The casesof the treatmentgroup were treated w ith SanHua YiShen decoction,one dose a day,the patients in the controlgroup were administered with gestrinone,2.5mg each time,tw ice each week,after treating for three consecutivemonths,totaleffective rate,the improvementsof subjective symptoms,uterine volume and pelvicmass,the changesof serum carbohydrate antigen 125(CA125),estrogen(E2),prolactin(PRL),progesterone (P),vascular endothelial grow th factor(VEGF),tumor necrosis factor(TNF-α)and interleukin6(IL-6)were compared in both groups.Results:Totaleffective rate of the treatmentgroup was 90%,higher than 86.7%of the control group,but the difference had no statisticalmeaning (P＞0.05);the contents of CA125,E2,PRL,VEGF,TNF-αand IL-6 of both groups after treating were decreased compared w ith before treating significantly,P levelwas raised; subjective symptomswere improved notably;pelvicmasswas reduced compared with before treating,the decrease of the treatmentgroup wasmore notable compared w ith the controlgroup(P＜0.05),therewasno change in uterine volumebetween beforeand after treating(P＞0.05).Conclusion:SanHua YiShen Tang iseffective in eliminating the lesions,relieving the pain,increasing conception rate and reducing the recidivism by inhibiting the dissem ination of ectopic endometrium.

endometriosis;gestrinone;gonadalhormone;serum inflammatory cytokines;SanHua YiShen Tang

R711.71

A

1004-6852(2015)01-0007-04

2013-12-27

李红霞(1977—)，女，主治医师。研究方向：女性内分泌疾病的中西医结合诊治。