双黄连注射剂致27例患者死亡文献分析

熊运珍，雷招宝（丰城市人民医院药剂科，江西 丰城 331100）

双黄连注射剂临床应用广泛，其药品不良反应/事件(ADR/ADE)报道较多，有致死亡的报告[1]。笔者现检索国内数据库收载的关于双黄连注射剂致死的病例报告，旨在为临床安全使用中药注射剂提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“双黄连”“死亡”“致死”“休克”“过敏反应”“严重”等为检索词进行搭配组合，检索中国知网（CNKI）期刊全文数据库（1979－2013年）、万方医学网（1998－2013年）中双黄连注射剂致死病例报告，并下载病例报告原文。

1.2 统计与分析方法

纳入标准:患者性别、年龄、原患疾病、给药途径、用药剂量、联合用药、死亡结论等资料较完整的病例报告。剔除标准:综述文献和重复病例报告。统计纳入病例报告中患者的性别、年龄、原患疾病、药物与食物过敏史、给药途径、用药剂量、联合用药品种、用药与死亡地点、ADR/ADE发生与死亡时间、死亡诊断、死亡前临床症状与体征等。然后对引起死亡的原因或危险因素进行分析。

2 结果[2-5]

2.1 性别与年龄分布

双黄连注射剂致27例患者死亡的病例中，患者性别与年龄分布见表1。

表1 死亡病例性别与年龄分布Tab 1 Age and gender distribution of death case

2.2 原患疾病与过敏史

由于个别患者患有多种疾病，故统计的原患疾病超过27例/次，具体为感冒7例，上呼吸道感染6例，发热咳嗽、扁桃腺炎、支气管炎各3例，病毒性腮腺炎、慢性咽炎、肺气肿、肠道感染、肺源性心脏病、冠心病及诊断不明确（呼吸急促、头痛、口干）各1例，原患疾病未交待3例。未报告药物与食物过敏史22例，无药物与食物过敏史2例，有青霉素过敏史2例，有多种药物（品种不明）过敏史1例。

2.3 给药途径、用药剂量、稀释溶剂与滴注速度

27例均为静脉滴注给药。给药剂量:0.6 g 1例，1.2 g 4例，2.0 g 1例，2.4 g 2例，3.0 g 1例，12 ml 1例，20 ml 5例，40 ml 5例，60 ml 4例，80 ml 1例，剂量不明2例。稀释溶剂:5%葡萄糖注射液100～500 ml 14例，10%葡萄糖注射液100～250 ml 2例，0.9%氯化钠注射液100～500 ml 3例，葡萄糖氯化钠注射液100～250 ml 2例，溶剂不明6例。滴注速度:30滴/min 2例，40滴/min 1例，60滴/min 2例，75滴/min 1例，其余未交待滴注速度。

2.4 联合用药

与稀释溶剂单独应用15例，22例存在混合或先后联合用药情况。混合或先后使用的药物统计见表2。

2.5 用药与死亡地点、ADR发生与死亡时间

用药地点:家中1例，私人诊所12例，乡镇医院4例，二级医院3例，三级医院2例，用药地点不明5例。死亡地点:送医院途中2例，私人诊所5例，乡镇医院3例，厂矿医院1例，二级医院7例，三级医院3例，死亡地点不明6例。ADR发生与死亡时间见表3。

2.6 临床症状、体征与死亡原因

患者死之前的临床症状与体征表现多样化，但以过敏性休克的临床表现为主。死亡原因:过敏性休克22例，冠心病性猝死1例，心肌梗死发作1例，未给出死亡结论3例。由于患者以死于私人诊所、乡镇医院、送医院途中、地点不明者居多（16例），故部分患者死亡前的临床症状与体征描述不全。报告中描述超过4次的临床症状和体征有:口唇（面）发绀13例，抽搐8例，呼吸困难13例，呼吸急促4例，冷汗（大汗淋漓）4例，意识丧失 9例，血压下降[降至 0或＜80/50 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）]12例，呕吐4例，心悸4例，心慌5例，寒战（发冷）5例，面色苍白7例，脉搏≥100次/min 5例。

表2 混合或先后使用的药物统计Tab 2 Statistics of mixed or successively used drugs

表3 ADR发生与死亡时间分布Tab 3 Time of occurrence and death distribution ofADR

5例进行了尸体解剖和组织病理学检查，发现多器官及组织黏膜出血点，肺、肝、肾、脑等重要脏器充血、出血、水肿，支气管和细支气管内黏液性分泌物堵塞，肺、胃肠、脾、肾间质等有嗜酸性粒细胞浸润，1例检测血清免疫球蛋白E（IgE）水平312 IU/ml（参考值0～100 IU/ml）[6-10]。

3 讨论[11-18]

3.1 死亡原因或危险因素分析

分析认为，死亡与患者性别、年龄、给药途径和用药剂量（按照每kg体质量1 ml或60 mg[1]计算，仅4例儿童存在过量使用的情况[2，11]，但并未在药物全部进入体内以后发生过敏性休克）等关系不大，但在用药人群与适应证、稀释溶剂的选择、联合用药、抢救措施以及药品管理等方面存在不少问题。

3.1.1 用药人群与适应证选择方面存在问题 基层医疗机构医师一般习惯对感冒、上呼吸道感染使用双黄连注射剂，而不对患者进行辨证施治。双黄连注射剂对风寒感冒者忌用，对脾胃虚寒及过敏体质者慎用[1]。对双黄连注射剂有过敏史者、高敏体质或对同类产品有严重过敏史者、严重心功能不全者禁用[1-2]。本文2例有青霉素过敏史者、3例支气管炎[12]患者（过敏体质）使用了双黄连注射剂[6，10]，肺气肿[17]、肠道感染[18]、肺源性心脏病[18]、冠心病[18]及诊断不明确（呼吸急促、头痛、口干）[18]的患者等使用双黄连注射剂就值得商榷。

3.1.2 联合用药方面存在问题 双黄连注射剂使用说明书在注意事项中指出:本品应单独使用，严禁与其他药物混合配伍使用。并明确指出，双黄连注射剂不能与氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类、头孢曲松、维生素C、利巴韦林等药物配伍使用。但统计发现有双黄连注射剂与青霉素[9]、清开灵注射液[10]、头孢拉定、头孢曲松、利巴韦林等混合静脉滴注[17]。特别是与青霉素、清开灵注射液这种高致过敏性休克的药物混合静脉滴注更是禁忌。生脉注射液、克林霉素、17-复方氨基比林、柴胡注射液、复方氨基酸注射液等均是高致过敏性药物，联合应用存在安全隐患，因此双黄连注射剂应尽量避免与这些药物联合使用。

3.1.3 稀释溶剂的选择存在问题 双黄连注射剂使用说明书推荐的最佳稀释溶剂的pH值为6～8，使用pH值低于4.0的5%～10%葡萄糖注射液稀释时易产生浑浊或沉淀，故禁止使用。建议用0.9%氯化钠注射液稀释。与复方葡萄糖注射液同用，双黄连注射剂疗效降低。笔者发现，双黄连注射剂使用0.9%氯化钠注射液作为稀释溶剂者仅3例，而使用含葡萄糖的注射液作为稀释溶剂的多达18例。这是今后临床医务人员应特别要注意的问题。

3.1.4 基层医务人员处理严重ADR的能力严重不足 统计发现，患者死于私人诊所、乡镇医院、送医院途中、地点不明者居多（16例），说明私人诊所医师、患者及其家属在处理严重ADR（特别是过敏性休克抢救）方面缺乏经验，同时基层医疗机构的药品及设备严重不足。患者用药后发生过敏性休克应就地争分夺秒地进行抢救，否则将失去抢救最佳时机[18]，即使送至二级或三级医院也无回天之力（死于二、三级以上医院的患者多达10例）。1例患者在发生过敏性休克以后尽管进行了心肺复苏，但没有注射肾上腺素、地塞米松等药物，致使患者死亡[17]。是不懂抢救药物的使用还是缺乏抢救药物？值得深思。更有1例患者由于私人诊所医师违反医疗常规，竟在患者家中给患者静脉滴注双黄连注射剂，然后离开，致使患儿出现过敏性休克后家长不知如何处置，结果死于送医院途中[11]。有的患者出现过敏性休克后早期救治不充分，在送至乡镇医院的30 min以内未实施进一步的有效救治，致使患者出现心脏骤停[16]。

3.1.5 药品监管方面存在问题 卫生行政部门和药品监管部门针对基层医疗机构医务人员（特别是乡村医师）的培训与监管不够，对其是否备齐抢救药源性过敏性休克的药品和器械检查不到位，致使其缺乏临床用药经验，处置ADR/ADE的能力明显不足。

3.2 安全用药建议

为保证患者安全使用双黄连注射剂，特提几点安全用药建议供参考:（1）严格按双黄连注射剂使用说明书用药，禁止非适应证用药，慎重选择用药人群，对该药及同类制剂有过敏史者禁用，过敏体质者慎用。（2）应单独静脉滴注，不可与其他药物混合静脉滴注。（3）乡镇医院及以下的医疗机构（私人诊所、村卫生所、小型工厂的医务所和规模较小的社区卫生服务机构）不宜配备和使用双黄连注射剂，因为这类机构的医务人员应对ADR/ADE处置能力明显不足，抢救药品及器械配备不全，设施与设备难以适应抢救工作的要求。（4）使用双黄连注射剂之前进行皮肤过敏试验很有必要。（5）医疗机构的医务人员（特别是护士）要加强对患者用药后30 min以内的观察，发现情况及时报告，冷静应对。（6）卫生行政部门和药品监管部门要加强双黄连注射剂的管理，制订出其临床应用规范，防止滥用。同时加强医务人员安全用药知识的培训，提高其应对ADR/ADE的能力，保证患者的用药安全。（7）一旦患者发生双黄连注射剂所致的过敏性休克后，应就地争分夺秒地进行抢救，如心肺复苏、注射肾上腺素和地塞米松等，切不可随意转诊，耽误最佳抢救时机。

4 结语

近几年来，医药工作者对双黄连注射剂的ADR极为重视，报告也逐年增加。笔者分析发现，基层医疗机构的医务人员应对严重ADR突发事件的处置能力低下，不恰当地混合静脉滴注及联合用药，药品监管方面存在漏洞等是导致双黄连注射剂致患者死亡的重要原因。因此，正确选择用药人群与用药适应证、单独静脉滴注、加强用药观察、就地规范救治以及严格规范的监管是避免双黄连注射剂致死亡发生的根本措施。

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