高级别前列腺上皮内瘤患者血浆纤维蛋白原水平及临床意义

彭 璇 刘修恒

前列腺上皮内瘤（Prostatic Ⅰntraepithelial Neoplasia，PⅠN）是以前列腺导管、腺泡中分泌细胞非典型增生为特点的一种病理表现。目前普遍认为PⅠN，尤其是高级别前列腺上皮内瘤（High－Grade Prostatic Ⅰntraepithelial Neoplasia，HGPⅠN）是前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）的重要癌前病变。血浆纤维蛋白原（Fibrinogen，Fib）主要是由肝细胞产生的一种凝血糖蛋白，不仅在血栓形成过程中起关键作用，而且有研究发现其在恶性肿瘤患者体内过表达，并与肿瘤细胞的生长、迁移、侵袭和转移相关［1］，包括在 PCa患者体内表达增加［2］。但有关HGPⅠN患者血浆Fib水平的研究，未见国内外文献报道。本研究通过检测55例HGPⅠN初诊患者血浆Fib水平，并分析其与PCa筛查指标前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）的相关性和病理学诊断的一致性，探讨其对HGPⅠN辅助诊断及PCa预测的临床意义。

1 资料与方法

1.1 对象和分组

选取2013－01—2014－12在本院首诊为 HGPⅠN患者55例（HGPⅠN组），同时收集同时期首诊为良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia，BPH）患者111例（BPH 组），前列腺癌（PCa）患者61例（PCa组）。所有患者的诊断均经组织病理学检查证实，并排除严重心肺疾病、肝肾疾病、血液系统疾病、重症感染、近期（1个月）服用抗凝药物史及合并其它肿瘤患者。

三组年龄分布差异无统计学意义（F＝1.19，P＞0.05），三组患者主要临床症状均为排尿困难以及尿路刺激症等，尿路感染（即真性细菌尿者）阳性率差异亦无统计学意义（χ2＝1.58，P＞0.05）。见表1。

表1 三组患者基本资料

1.2 检测指标和方法

所有患者均于入院后留取清晨中段尿进行常规细菌培养、鉴定。手术前一天清晨，空腹采肘静脉血分置2支试管（各1.8ml），一份枸橼酸盐抗凝，离心取血浆，测定Fib浓度；另一份不抗凝，离心取血清测定PSA。Fib采用自动凝血分析仪（日本SYSMEX CA－7000）及原厂配套试剂（批号0211－2013）检测。PSA包括血清总前列腺特异性抗原（tPSA）和复合前列腺特异性抗原（cPSA），采用德国Siemens化学分析系统－1和原厂配套试剂（批号5672－2013）进行检测，并计算两种抗原比值（c／t值）。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0进行统计分析。三组患者的年龄均服从正态分布且总体方差齐，以均数±标准差（±s）表示，组间两两比较用LSD检验。各组患者血浆Fib、血清tPSA、血清cPSA、c／t值总体方差不齐，以中位数（M值）及四分位数间距（Q值）表示，用非参数Kruskal－Wallis检验，两两比较用Nemenyi检验。计数资料用百分率（%）表示，率的比较采用χ2检验。HGPⅠN组Fib与cPSA和tPSA的相关性分析采用Pearson检验。方法学评价指标敏感性＝真阳性例数／（真阳性例数＋假阴性例数）×100%，特异性＝真阴性例数／（真阴性例数＋假阳性例数）×100%，误诊率＝假阳性例数／（真阴性例数＋假阳性例数）×100%，漏诊率＝假阴性例数／（真阳性例数＋假阴性例数）×100%。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组患者血浆Fib水平

与BPH组比较，HGPⅠN组和PCa组患者血浆Fib水平均显著升高（χ2分别为15.55和57.15，均P＜0.01），PCa组更高于 HGPⅠN组，差异具有统计学意义（χ2＝8.90，P＜0.01），见表2。

表2 各组患者血浆Fib水平

2.2 各组患者血清PSA水平

与BPH组比较，HGPⅠN组和PCa组患者血清tPSA、cPSA水平均显著升高（χ2分别为8.89、9.58和133.58、125.80，均 P＜0.01），PCa组更高于HGPⅠN组，差异具有统计学意义（χ2分别为52.74、47.18，P＜0.01）。BPH 组和 HGPⅠN 组c／t值无明显差异（χ2＝0.53，P＞0.05），但PCa组显著高于BPH 组 和 HGPⅠN 组 （χ2分 别 为 21.26、10.94，P＜0.01）。见表3。

表3 各组患者血清PSA水平

2.3 HGPⅠN组患者血浆Fib水平与血清PSA水平的相关性

结果显示，血浆Fib水平与血清tPSA、cPSA水平均呈正相关，相关系数r分别为0.304、0.334（P＜0.05），但与c／t值无明显相关性（P＞0.05），见表4。

表4 HGPIN组患者血浆Fib与血清PSA水平的相关性

2.4 方法学评价

组织病理学诊断作为金标准诊断HGPⅠN 55例、BPH 111例。Fib作为试验指标，其均值2.0g／L—4.0g／L，以Fib＞4.0g／L为Fib试验阳性，据此汇总Fib诊断试验的阳性、阴性结果见表5。由表中数据计算血浆Fib诊断HGPⅠN的敏感度为23.64%，特异度为93.69%，误诊率为6.31%，漏诊率为76.36%。

表5 血浆Fib诊断HGPIN的阳性和阴性结果（例）

3 讨 论

PCa是老年男性较常见的恶性肿瘤，研究发现其起源可能与PⅠN有关。PⅠN是以前列腺导管、腺泡中分泌细胞非典型增生为特点的一种病理表现。因低级别前列腺上皮内瘤（Low－Grade Prostatic Ⅰntraepithelial Neoplasia，LGPⅠN）与良性前列腺病变在病理诊断上的小差异性和低重复性，所以现在临床意义上的PⅠN一般指 HGPⅠN。HGPⅠN与PCa有随年龄增加而发病率上升的共同临床特点，且病检结果显示两者都好发于前列腺的外周带。HGPⅠN的表型与基因型介于正常前列腺和PCa之间，是细胞正常分化和周期调控失衡的病理表现，因此HGPⅠN被认为是PCa的重要癌前病变，对PCa的发现有较高的预测价值。有临床前瞻性随访发现HGPⅠN患者发展为PCa的风险为33%［3］，时间为29－36个月［4］。Epstein等［5］和Bostwick等［6］发表的Meta分析认为首次穿刺诊断为HGPⅠN的患者，二次穿刺发现PCa的风险分别为18.1%和30%。因此临床早期诊断HGPⅠN对PCa的预防和早期诊断有重要意义。

目前，前列腺组织活检仍然是确诊HGPⅠN的唯一方法。非侵入性的检查方法，如直肠指诊、血清PSA水平测定、经直肠前列腺超声、CT、核磁共振等对HGPⅠN诊断的有效性一直存在争议。有研究发现HGPⅠN患者血清PSA水平显著升高，但也有学者认为导致血清PSA水平升高的原因可能为HGPⅠN患者中存在未被发现的微小肿瘤［7］。同样，影像学方法亦不能检出HGPⅠN，大多数泌尿外科医生和放射影像科医生认为PⅠN是一种微观的病理改变，可能与肿瘤组织一样呈现低回声信号，两者之间的差异达不到鉴别阈值［8］。

血浆Fib是一种主要由肝细胞产生的凝血因子，其也可在肝外由上皮细胞和肿瘤细胞合成，同时也是一种急性期反应蛋白，在全身炎症和组织损伤后表达增加。许多肿瘤的发生发展与炎症相关，因为炎症微环境能促进肿瘤细胞的增殖、存活和转移。不仅如此，血浆Fib还可通过诱导新生血管形成促进肿瘤的发生发展。已有文献报道，血浆Fib在PCa患者表达增加，并与癌症的临床分期、Gleason评分和转移相关［2，9］。因此，血浆Fib可作为PCa辅助诊断及预后评估的一项重要生化指标。但关于HGPⅠN患者血浆Fib水平的研究，国内外文献均未报道。

本研究首次测定了HGPⅠN患者的血浆Fib水平，结果发现HGPⅠN组患者血浆Fib水平较BPH组患者显著升高，但低于PCa组患者，介于两者之间。与目前使用最为广泛的PCa筛查指标血清PSA在HGPⅠN组患者中的变化趋势相符合，即血浆Fib水平与血清tPSA、cPSA水平呈正相关关系。方法学分析显示，血浆Fib诊断HGPⅠN的敏感度较低（23.64%），特异度较高（93.69%），因此不适用于HGPⅠN筛查，而适应于肯定疾病的诊断。误诊率为6.31%，但该指标诊断HGPⅠN的漏诊率较高（76.36%），原因可能为 HGPⅠN 作为一种癌前病变，进展为PCa需要经过数年的时间，在HGPⅠN早期阶段，Fib的水平变化可能并不明显。但其具体原因还有待进一步探讨。

综上所述，HGPⅠN患者血浆Fib水平升高，可能与PCa的进展有关，其水平测定可以作为HGPⅠN辅助诊断及肿瘤预测的指标，在随访过程中，密切监测HGPⅠN患者血浆Fib水平变化，有利于预防和早期诊断PCa。