赫赛汀联合多西紫杉醇治疗Her-2阳性晚期转移性乳腺癌的临床观察

刘 凡，沈 浮

（南通大学附属医院肿瘤化疗科，江苏226001）

晚期复发转移性乳腺癌是女性死亡的常见原因之一，目前还无法治愈，过去单纯化疗的疗效并不能令人满意。现代研究发现20%～30%乳腺癌患者中人类表皮生长因子受体2（Her-2）呈现过表达。赫赛汀（Herceptin）是一种重组人源化单克隆抗体,也是第一个针对Her-2蛋白的靶向治疗药物，最初于1998年被FDA（美国食品及药物管理局）批准用于治疗转移性乳癌。根据美国NCCN指南乳腺癌临床实践指南和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会乳腺癌治疗指南，对Her-2阳性晚期复发转移性乳腺癌首选以赫赛汀为基础的治疗方案。现将我科2012年3月—2013年6月使用赫赛汀联合多西紫杉醇治疗Her-2阳性转移性乳腺癌25例临床资料分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 晚期乳腺癌患者25例均经病理组织学或细胞学检查证实，年龄35～73岁，按照2009年国际抗癌联盟（UICC）TNM分期为Ⅳ期。所有患者经免疫组织化学染色法显示Her-2（+++）或Fish方法检测Her-2显示过表达，至少有1个按RESIST标准可测量或可评估的靶病灶，ECOG评分0～2分，治疗前血常规、肝肾功能及心电图，心脏彩超检查左室射血分数（LEVF）均正常。

1.2 治疗方法 赫赛汀以负荷剂量8mg/kg，静脉滴注，随后第22天起每3周以6mg/kg给药，静脉滴注，90分钟滴完。并联合多西紫杉醇治疗，75mg/m2，静脉滴注＞1小时，d1，使用多西紫杉醇前常规予地塞米松、西米替丁、异丙嗪预处理。上述方案每3周为1周期，至少治疗2个周期，2周期无进展的患者给予4～6周期治疗。化疗前常规应用5-HT3受体拮抗剂预防恶心呕吐，加强对症支持治疗，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。每周期治疗前复查血常规，心电图及肝肾功能，每6周复查心脏彩超检查LVEF,如低于50%，或较治疗前绝对数值下降>16%，则暂时停用赫赛汀。

1.3 疗效和不良反应评估 每2周期根据RESIST1.1实体肿瘤评价标准进行疗效评价，包括完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观有效率（ORR）被定义为疾病达到CR和PR患者所占百分比。疾病控制率（DCR）被定义为疾病到达CR、PR或SD患者所占百分比。无进展生存时间（PFS）被定义为从化疗开始至疾病进展或死亡的时间。按照CTC AE 4.0进行不良反应评价。

2 结 果

2.1 治疗效果 25例患者均完成3～6个周期化疗，可评价疗效。全组患者中CR 2例，PR 14例，SD 5例，PD4例，ORR为64.0%，DCR为84.0%，中位PFS为10.8月（95%CI：9.7～11.3个月），1年生存率88.0%。

2.2 毒副反应 主要为骨髓抑制，消化道反应，周围神经毒性，粘膜炎。全组出现Ⅲ度以上中性粒细胞减少4例，经使用造血细胞集落刺激因子均能恢复正常。其余非血液学毒性多为Ⅰ～Ⅱ度，患者可以耐受，经对症处理，不影响继续化疗，未出现化疗相关性死亡。第一次输注赫赛汀后有3例患者出现寒战，发热经对症处理后缓解，1例因治疗至8月出现LVEF<50%，而停药。主要不良反应见表1。

表1 赫赛汀联合多西紫杉醇治疗25例Her-2阳性转移性乳腺癌患者的毒副反应

3 讨 论

HER-2（表皮生长因子受体-2）是由原癌基因Her-2/neu编码的185kD的跨膜受体，是表皮生长因子酪氨酸蛋白激酶受体家族的成员，研究显示有20%～30%复发转移性乳腺癌患者HER-2呈现过表达。临床研究发现，HER-2过表达的晚期转移性乳腺癌患者对化疗和内分泌治疗效果欠佳[1]，并且这型乳腺癌在临床上表现为预后差和复发转移快[2]。

Herceptin（赫赛汀）学名曲妥珠单抗，是一种针对HER-2高纯度蛋白重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，它也是第一个针对HER-2阳性的乳腺癌的分子靶向药物。赫赛汀能够抑制促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）活性和（P13K/AKT）信号转导通路，上调抗癌蛋白P53和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白P27，使得肿瘤细胞停滞于G1期，从而抑制肿瘤的生长。曲妥珠单抗的临床应用改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，改变了乳腺癌患者的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破[3]。其与化疗联合在乳腺癌的新辅助，辅助治疗以及针对复发转移乳腺癌治疗均发挥着重要作用。多西紫杉醇目前广泛用于复发转移乳腺癌患者解救治疗和术后辅助治疗中，但HER-2过度表达能否预测肿瘤细胞对紫杉类药物的反应目前尚无定论。如Sjostrom等[4]对多西紫杉醇治疗MBC的回顾性分析显示：HER-2过表达并不能预测肿瘤细胞对紫杉类药物的敏感性。有研究发现，对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌患者，多西紫杉醇与Heceptin联用较多西紫杉醇单药治疗可提高延长PFS和OS[5]。

本组结果显示：赫赛汀联合多西紫杉醇三周方案化疗后ORR为64.0%，DCR为84.0%，中位PFS为 10.8月 （95%CI：9.7~11.3个月），1年生存率88.0%。这一结果提示赫赛汀联合多西紫杉醇治疗复发转移晚期乳腺癌效果确切，患者耐受性良好。本组毒副反应方面，由于使用多西紫杉醇引起的Ⅲ度以上中性粒细胞减少4例，经使用造血细胞集落刺激因子均能恢复正常。其余非血液学毒性多为Ⅰ~Ⅱ度，患者可以耐受，经对症处理，不影响继续化疗，未出现化疗相关性死亡。有3例患者在首次输注赫赛汀时出现寒战发热，经对症处理后好转。全组仅1例因治疗至8月出现LVEF<50%而停药，可能与本组患者一般情况较好，伴有严重高血压、糖尿病等影响心功能基础疾病较少有关。

多数晚期乳腺癌患者在使用赫赛汀治疗1年左右会出现耐药，研究显示对Her-2信号通路的改变会引起赫赛汀抵抗，例如：（1）HER2截短体p95-HER2累积；（2）PI3K/AKT/mTOR 信号通路异常活化；（3）HER家族受体与IGF-1R（胰岛素样生长因子受体）信号增加；（4）非受体酪氨酸激酶c-SRC活性增加[6]。基于以上理论，国外已经或正在开发一些针对赫赛汀耐药的新药物，如拉帕替尼、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、曲妥珠单抗与美坦辛结合的新靶向药物T-DM1、帕妥珠单抗等。相信未来在治疗针对Her-2过表达的晚期乳腺癌治疗方面会获得更加令人惊喜的效果。

综上所述，赫赛汀联合多西紫杉醇治疗Her-2阳性转移性乳腺癌的效果确切，安全性好，值得临床进一步观察研究。

[1]Vogel CL，Cobleigh MA，Tripathy D，et al.Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20（3）：719-726.

[2]Menard S，Fortis S，Castiglioni F，et al.HER2 as a prognostic factor in breast cancer［J］.Oncology，2001，61（Suppl 2）：67-72.

[3]Junttila TT，Akita RW，Parsons K，et al.Ligand-independent HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941［J］.Cancer Cell，2009，15（5）：429-440.

[4]Sjostrom J，Callan J，von Boguslawski K，etal.C-erbB-2 expression does not predict response to docetaxel or sequential methotrexate and 5-fluororacil in advanced breast cancer［J］.Eur JCancer，2002，38（4）：535-542.

[5]De Laurentiis M，Cancello G，Zinno L，et al.Targeting HER2 as a therapeutic strategy for breast cancer:a paradigmatic shift of drug development in oncology［J］.Ann Oncol，2005，16（Suppl 4）：iv7-13.

[6]任毅行，王桂玲.曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的耐药机制及新疗法探索［J］.生命科学，2012，24（5）：421-427.