阿德福韦酯所致低血磷性骨软化症治疗前后SPECT骨显像对比一例

陶绪长 罗晓文 关晏星

·病例报告·

阿德福韦酯所致低血磷性骨软化症治疗前后SPECT骨显像对比一例

陶绪长 罗晓文 关晏星

骨软化症，低血磷性；体层摄影术，发射型计算机，单光子；阿德福韦酯

低血磷性骨软化症（hypophosphatemic osteomalacia，HO）是一种由低磷血症造成的骨基质不能以正常方式进行矿化的代谢性骨病，病因大致可有维生素D摄入不足或代谢障碍；化学中毒及抗癫痫药物、肾小管酸中毒及肾小球肾炎、范可尼综合征；遗传性、获得性或肿瘤性低血磷等。现报道一例由阿德福韦酯造成的HO以及治疗前后SPECT骨显像对比情况，以期为临床医生加强对该疾病的认识和放射性核素全身骨显像在该病诊断及疗效评价中的应用提供参考。

1 临床资料

1.1 病史资料

患者男性，35岁，双下肢关节肿痛2年，病情加重4 d，于2014年5月12日入院。2年前无明显诱因出现髋关节疼痛，后出现双膝关节肿痛，进行性加重，非游走性，伴活动受限，行走困难。既往确诊乙型肝炎小三阳12年，肝硬化6年，患者2002年因乏力、厌食、纳差求诊，外院诊断为乙肝小三阳，未予治疗；2008年诊断为肝硬化，予护肝等治疗，2008年因“肝硬化、上消化道出血”外院行三腔二囊管止血治疗后好转，之后一直予低剂量（10mg/d）阿德福韦酯抗乙肝病毒治疗至2014年5月17日。2010年因“肝硬化、全血细胞减少、脾亢”在当地部队医院行脾脏切除，术后血常规基本恢复正常。既往有多次输血史。自发病以来身高缩短约3 cm。

1.2 体格检查

坐轮椅入室，神志清、精神差，心肺检查未见异常，腹部检查脾脏缺如，移动性浊音可疑阳性，肩锁关节部轻微按压痛，活动轻度受限，无畸形，皮肤温度正常。双下肢关节压痛明显，皮肤温度不高，活动受限。双下肢凹陷性水肿。

1.3 实验室检查

血、尿常规检查正常，血生化及电解质指标：前白蛋白3.7mg/dl（正常参考值16～40mg/dl），白蛋白29.6 g/L（正常参考值35～57 g/L），白蛋白与球蛋白比0.98（正常参考值1.1～2.5），碱性磷酸酶505.8mg/L（正常参考值40～140mg/L），血钾、钠、氯、镁正常，钙1.94mmol/L（正常参考值2.10～ 2.60mmol/L），磷0.41mmol/L（正常参考值0.81～1.58mmol/L）。乙型肝炎DNA测定：小于500 IU/ml。血沉及C反应蛋白正常，血免疫球蛋白、补体C3、补体C4、血轻链KAP及轻链LAM正常。骨髓穿刺活检、肿瘤标志物检测、性腺6项、风湿8项、血糖、直接抗人球蛋白试验、血清酸化溶血试验均正常。尿本周蛋白阴性。甲状旁腺激素5.26 ng/dl（正常参考值0～20 ng/dl），游离T3、游离T4及TSH正常。

2 诊治经过

该患者以双侧下肢关节疼痛待查于2014年5月12日入院，次日行腹部超声[检查提示：轻度肝硬化，腹水（中等量）]、多层螺旋CT骶髂关节平扫（检查提示：盆腔各骨骨质疏松，骶骨右侧病例性骨折可能，肠系膜结构模糊）、双侧膝踝关节超声（检查提示：未见异常）、双能X线吸收法骨密度检测第2～4根腰椎（检查提示：L2T值-4.96、Z值-4.70；L3 T值-4.59、Z值-4.37；L4 T值-5.54、Z值-5.32，呈重度骨质疏松表现）等相关检查，同时给予碳酸钙D3、骨化三醇胶丸、多维元素片补钙补磷，螺内酯及氢氯噻嗪利尿消肿，异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱胶囊护肝等对症支持治疗，阿德福韦酯10mg/d（患者自带），2014年5月15日至我科行全身骨显像检查：患者静脉注射99Tcm-MDP（由江苏省原子医学研究所江原制药厂提供）740MBq，3 h后行全身骨显像（美国GE Infinia Hawkeye SPECT显像仪），结果显示：双侧肋软骨连接处、前后位多根肋骨、双侧肱骨近端、第3～5根腰椎、双侧骶髂关节及髋臼处、双侧膝关节、胫骨近端、踝关节及双侧跟骨处呈对称性放射性浓聚，形态以“串珠”、条索、团块状改变为主（图1中A、B），拟诊骨软化症，并综合各方面资料，临床建议患者停用阿德福韦酯，改用拉米夫定100mg/d，并予碳酸钙D3、骨化三醇胶丸、中性磷酸盐制剂治疗，骨痛症状改善不明显，患者5月28日要求出院。2014年10月随诊复查，钙2.22mmol/L、磷0.91mmol/L，全身骨显像（图1中C、D）提示双侧髋臼、下肢关节处放射性核素代谢活性降低，自觉双下肢关节疼痛较前期明显改善，可缓慢行走。2015年2月2日再次随诊复查，钙2.16mmol/L，磷1.05mmol/L，全身骨显像（图1中E、F）提示病灶大部分消失，放射性核素全身骨显像趋于正常。双能X射线检测第2～4腰椎骨密度：L2 T值－3.9、Z值－3.9；L3 T值－3.5、Z值－3.5；L4 T值－4.4、Z值－4.4，提示骨质疏松；患者骨痛症状消失，活动自如，体重较用药期间最低体重增加约6 kg。

图1 患者男性，骨软化症治疗前后99Tcm-MDPSPECT骨显像图像 图中，A、B显像结果提示，全身多处骨代谢活跃，肋软骨连接处呈“串珠”状改变；C、D示该患者治疗后5个月，双侧髋臼、下肢关节处放射性核素代谢活性明显降低（图中箭头所示）；E、F示该患者治疗后9个月，病灶大部分消失，放射性核素全身骨显像趋于正常。

3 讨论

通过复习病史，根据该患者的临床骨痛表现、实验室生化检查、影像学检查、长期服用阿德福韦酯抗乙型肝炎病毒治疗及诊断性用药，可以确诊为HO。阿德福韦酯为无环磷酸核苷类新型抗病毒药物，2005年在国内上市，是临床常用的治疗慢性乙型肝炎病毒感染药物，其主要不良反应为大剂量（60～120mg/d）服用累及的肾小管所表现出的血肌酐升高、近端肾小管损害以及HO[1]；低剂量（10mg/d）治疗慢性乙型肝炎时不良反应较少，患者的耐受性较好[2]，但长期低剂量服用阿德福韦酯是导致HO的重要相关危险因素。文献报道，服用阿德福韦酯治疗24周及48周后，血肌酐水平升高和血磷水平降低的发生概率分别约为33%和50%～60%[3]；当用药超过5年时，血磷＜0.65mmol/L的发生概率为3%[4]。所以，阿德福韦酯引起的HO发生周期长，多为长期用药后发生，一般发生时间为3～5年，常因全身性骨痛，尤其是大关节疼痛及活动受限而就诊，且大多病情进展缓慢，在疾病早期容易被误诊为原发性骨质疏松症、骨关节疾病以及强直性脊柱炎等[5]。郑燕等[6]报道，12例患者中有10例曾被误诊，误诊率高达83.3%，而症状往往呈进行性加重，继而出现双下肢明显无力且活动受限、步行困难、卧床不起甚至不能翻身[7]。如果医生能了解相关药物的不良反应并及时识别，采取停药、对症治疗等措施，患者的预后良好。所以，首先对HO及时鉴别及诊断至关重要。实验室检查一般显示血磷水平降低，血肌酐水平增高，而血钙水平则基本正常，甲状旁腺激素水平可能正常或轻度升高。此外，X射线诊断骨软化症有重要价值，早期普遍性骨质疏松、密度减低、骨皮质变薄，因原发性骨质疏松症与骨软化症可同时存在且具有许多共同的临床表现，如骨密度普遍性降低、全身性骨痛及易骨折等[8]，所以应当予以认真鉴别；而有时“假骨折”可能非常细微，易漏诊[9]，“假骨折”在SPECT骨显像上可表现为局灶性点状放射性浓集区，通常累及肋骨或四肢长骨的承重部位，全身骨显像可显示假骨折的部位和受累范围，从而为诊断骨软化症提供一种非常有价值的影像手段[10]。但是，骨显像一般不能区分“真、假骨折”等，此时应结合其他影像学检查作为参考。由于骨软化症99Tcm-MDP全身骨显像的整体表现为骨质疏松、代谢性骨病征，即颅骨、脊柱及四肢长骨皮质放射性核素摄取增高并呈对称性，部分患者出现“串珠肋”表现，因此也需要与表现为代谢性骨病的其他相关疾病相鉴别，如骨软化症可继发或合并甲状旁腺功能亢进，此时骨显像往往具备“带帽征”、“领带征”、“串珠肋”、下颌骨放射性浓聚等代谢性骨病的一般特点。此外，转移性骨肿瘤表现为单发的明显放射性浓聚或多发非对称性放射性浓聚、缺损或减低也需予以鉴别。

本例患者服阿德福韦酯长达6年，2014年5月行全身骨扫描提示全身骨多处放射性核素代谢异常活跃，拟诊骨软化症，临床建议患者换用拉米夫定100mg/d，辅以碳酸钙D3、骨化三醇胶丸、中性磷酸盐制剂治疗至5个月后复查骨扫描：双侧髋臼、下肢关节处核素代谢活性降低，双下肢关节疼痛明显改善，可缓慢行走；9个月后复查骨扫描：核素全身骨显像趋于正常，患者骨痛症状消失，活动自如，提示治疗效果明显。99Tcm-MDP为磷酸盐类似物，可快速敏感地聚集在骨转换加快的矿化不全区，一次全身显像可显示累及的范围和程度，对骨软化症的筛查、诊断以及后期疗效评价都有十分重要的价值[11]。

HO成年散发病例比较少见，临床诊断易与多种疾病混淆，特别是针对抗病毒药物治疗后出现相关骨痛的患者，因抗病毒药物可增加尿磷排泄而导致血磷降低，所以建议长期服用此类药物的人群定期监测血清钙、磷等生化指标[12]。同时通过对本病例报道，希望能提高临床医生对SPECT核素骨显像诊断代谢性骨病的认识，增加诊断途径，以防误诊。

［1］王金英,郭道利,李振卿,等．阿德福韦酯致低血磷性骨软化症两例并文献分析[J]．药学服务与研究,2013,13（2）：103-106．

［2］Lzzedine H,Hulot JS,Lauany-Vacher V,etal.Renalsafety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B： two doubleblind,randomized,piacebo-controlled studies[J].Kidney Int,2004, 66（3）：1153-1158.

［3］Wu C,ZhangH,Qian Y,etal.Hypophosphatemic osteomalaciaand renal Fanconisyndrome induced by low-dose adefovir dipivoxil：a case report and literature review suggesting ethnic predisposition [J].JClin Pharm Ther,2013,38（4）：321-326.

［4］Marcellin P,Chang TT,Lim SG,etal.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatmentof hepatitis B e antigen-positivechronichepatitisB[J].Hepatology,2008,48（3）：750-758.

［5］刘伟,兰由玉．低血磷性骨软化症1例并文献复习[J]．检验医学与临床,2014,11（4）：573-574．

［6］郑燕,朱小春,顾洁梅,等．阿德福韦酯致低血磷性骨软化症12例临床分析[J]．中国实用内科杂志,2014,34（10）：1023-1025．

［7］吴友伟,柯耀华,章振林．散发性低磷性骨软化症5例误诊临床分析[J]．中国骨质疏松杂志,2010,16（10）：758-760,785．

［8］Cakur B,SümbüllüMA,Dagistan S,et al.The importance of cone beam CT in the radiological detection of osteomalacia[J].Dentomaxillofac Radiol,2012,41（1）：84-88.

［9］Linde R,Saxena A,Feldman D.Hypophosphatemic rickets presenting as recurring pedalstress fractures in amiddle-agedWoman [J].JFootAnkle Surg,2001,40（2）：101-104.

［10］Reilly BM,HartPD,Mascarell S,etal.Clinical problem-solving.A questionwellput[J].NEngl JMed,2009,360（14）：1446-1451.

［11］张庆,张青,杨晓青,等．低血磷性骨软化症核素骨显像一例[J]．中华核医学杂志,2011,31（4）：274-275．

［12］Wong T,Girgis CM,Ngu MC,etal.Hypophosphatemic osteomalacia after low-dose adefovir dipivoxil therapy for hepatitis B[J].J Clin EndocrinolMetab,2010,95（2）：479-480.

2015-03-04）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.06.018

330006，南昌大学第三附属医院核医学科（陶绪长，罗晓文）；330008，南昌大学第一附属医院核医学科（关晏星）

关晏星（Email：yanxingguan2000@aliyun.com）