99Tcm-MIBI显像在乳腺癌新辅助化疗中的应用价值

陈伟君 孙达

·综述·

99Tcm-MIBI显像在乳腺癌新辅助化疗中的应用价值

陈伟君 孙达

目前，新辅助化疗（NAC）已成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方法，而肿瘤的多药耐药性（MDR）是乳腺癌NAC失败的主要原因之一。MDR的产生与mdrl编码的P-糖蛋白（P-gp）介导的耐药机制有关。99Tcm-MIBI是一种肿瘤阳性显像剂，也是P-gp的作用底物，可作为非侵入性的体内显像方法用于评估不同肿瘤中P-gp介导的耐药机制。研究显示，99Tcm-MIBI早期显像反映MIBI进入肿瘤细胞的多少及速率，并与其恶性程度密切相关，可用于NAC疗效的评估；而延迟显像反映MIBI被排出肿瘤细胞外的量及速度，并与细胞膜P-gp的表达及MDR密切相关，可无创性地检测由P-gp引起的多药耐药，预测NAC的敏感性。

乳腺肿瘤；99m锝甲氧基异丁基异腈；多药耐药相关蛋白类；P-糖蛋白；新辅助化疗；疗效评估

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC或NCT）是指癌症患者在手术或放疗之前应用的全身性、系统性细胞毒性药物治疗（化疗），目前已经写入美国国家综合癌症网络乳腺癌诊断治疗指南，成为乳腺癌综合治疗的主要组成部分。NAC主要适用于不可手术的局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌以及有强烈保乳意愿的可手术乳腺癌，目的是减少肿瘤细胞扩散、消灭全身的微转移灶和避免远处转移；同时缩小原发病灶，便于手术，争取保乳。通过观察NAC前后肿瘤体积、代谢/增殖活性和病理学类型的改变，可以对疗效做出评估，及时调整化疗方案，避免长时间接受无效治疗或虽然敏感但治疗尚未达到预期效果的情况，还可指导乳腺癌手术时机的选择，准确界定肿瘤切除范围，指导术后化疗。目前，乳腺癌疗效评估主要采用病理学与影像学方法。影像学方法包括超声、钼靶、CT、MRI、PET和99Tcm-MIBI肿瘤阳性显像等[1-3]。

99Tcm-MIBI是目前最常用的肿瘤阳性显像剂。在乳腺肿瘤的诊治中，99Tcm-MIBI显像不仅可以提供肿瘤增值活性的特征信息，对乳腺病灶的良恶性鉴别、癌症筛查、分期和疗效监测有较高的灵敏度和特异度，还能帮助预测肿瘤细胞对化疗的反应[4-5]。99Tcm-MIBI乳腺显像通常在注射示踪剂后10～20min进行，称早期显像，必要时在2～3 h后再次显像，称延迟显像，两者合称为双时相显像。早期相和延迟相的肿瘤与正常乳腺组织（本底）的放射性摄取（计数）比值（T/NT或T/B）及放射性滞留指数或清除率（洗脱率）是常用的半定量分析指标。99Tcm-MIBI乳腺肿瘤显像所用仪器为SPECT和乳腺专用γ相机。该相机是一种新型的小视野高分辨率γ相机，可以探查到微小（2～3mm）的病灶，提高了乳腺癌诊断的灵敏度和阴性预测值，对亚厘米或不可触及的病灶有很高的应用价值[6]。

99Tcm-MIBI乳腺肿瘤显像在NAC中的应用主要有3个方面，即评估治疗效果、预测肿瘤对化疗的反应及肿瘤细胞多药耐药蛋白的研究。

1 评估NAC后的治疗效果

1.1 机制

99Tcm-MIBI是一种带+1价电荷的脂溶性化合物，经静脉注射后通过被动弥散（跨膜转运）进入到细胞中，在线粒体膜内负电位吸引下进入线粒体。细胞内线粒体的数量与细胞活性密切相关，恶性肿瘤细胞由于代谢活跃、线粒体丰富，对示踪剂的摄取比正常细胞高。肿瘤组织的血流灌注、血管生成也是影响肿瘤细胞聚集99Tcm-MIBI的重要因素。因此，在99Tcm-MIBI早期显像中乳腺肿瘤的T/NT值可以反映肿瘤细胞的增殖活力，即恶性程度。NAC后99Tcm-MIBI显像的结果与治疗前比较可以帮助判断肿瘤细胞内增值活力的变化。治疗后肿瘤细胞如受到抑制，其对99Tcm-MIBI的摄取（T/NT）就会降低。反之，肿瘤细胞对99Tcm-MIBI的摄取无明显变化，甚至增加。

1.2 评估方法

化疗前后分别行99Tcm-MIBI（早期）显像，计算肿瘤的T/NT值及变化率。

变化率=[（化疗后肿瘤T/NT值－化疗前肿瘤T/ NT值）/化疗前肿瘤T/NT值]×100%

如变化率＜0，表明治疗后肿瘤对99Tcm-MIBI摄取减少，有文献报道认为，摄取减少达到20%[7]或40%以上为治疗有效[8]。

1.3 临床应用进展

NAC虽然已被广泛应用于乳腺癌外科手术前的治疗，但对局部进展的乳腺癌NAC的最适强度和持续时间（治疗周期）是有争论的。由于不同肿瘤细胞多药耐药蛋白的表达不尽相同，个体对同一化疗方案的反应就可能存在明显差异。因此，及时和正确地对NAC的疗效做出评价或预测，无论是对于当前和后续的治疗方案，还是对手术时机、术式的选择及患者的预后均有十分重要的意义。临床触诊及包括钼靶在内的传统形态学显像方法评估肿瘤对化疗的反应与术后病理学评估的反应之间常有明显差异，而99Tcm-MIBI乳腺显像在监测乳腺癌NAC患者的疗效中有较高的灵敏度和准确率。Mankoff等[8]对32例局部进展的乳腺癌患者在NAC前和治疗后2个月（接近完成化疗和拟行外科手术前）分别进行了99Tcm-MIBI乳腺显像，在临床有效者中，治疗后肿瘤的T/NT值减少35%，而无反应者增加17%（P=0.001）；在病理学上达到完全有效的患者中，肿瘤对99Tcm-MIBI的摄取平均减少58%，而在病理学上显示部分有效的患者为18%（P=0.005）。以T/NT减少超过40%判断为完全有效，其灵敏度达100%、特异度达89%。一些治疗后有少量残存而临床检查和其他影像方法未能正确评估的病灶也可以通过乳腺专用γ相机获得正确评估[9]。Fuster等[10]研究了25例可手术的乳腺癌患者化疗前、后（3个月）99Tcm-MIBI显像与疗效的关系，发现16个对化疗有反应的病灶对99Tcm-MIBI的摄取明显高于9个无反应的病灶。99Tcm-MIBI显像也可在NAC第2～3个周期时评估肿瘤的早期反应，并预测化疗完成时（拟手术前）的最终疗效[11-12]。Listewnik等[12]报告了65例乳腺癌患者NAC第2～3个周期时99Tcm-MIBI显像结果，预测4～6个周期化疗结束后病理学完全反应的灵敏度、特异度和准确率分别为85.7%、94.2%和 93.2%。上述研究结果显示，99Tcm-MIBI显像是一个能定量评估整个化疗过程中有活力的肿瘤残存病灶的非侵袭性方法，可以使治疗效果最优化，帮助确定化疗后肿瘤外科切除的最适时间和手术方案。

一些研究者将99Tcm-MIBI显像与其他方法进行了比较。贾莉等[13]以病理检查为标准，用99Tcm-MIBI显像评价了50例未手术的局部进展期乳腺癌患者NAC的效果，结果显示99Tcm-MIBI显像评价NAC疗效的灵敏度、特异度和准确率均高于临床触诊及钼靶检查（表1）[13]。Tiling等[14]比较了7例局灶性进展的乳腺癌患者在开始化疗前、化疗的第2个周期后和完成化疗拟行外科手术前的18F-FDG PET和SPECT乳腺显像，SUVmax与肿瘤、肺的99Tcm-MIBI摄取比值之间有高度明显的相关性。该研究者认为这两种放射性核素显像技术对于监测肿瘤NAC疗效同样有效。

表1 四种不同方法评估新辅助化疗效果的比较[13]Table 1 Comparison of four different evaluating methods for curative effectofneoadjuvantchemotherapy

2 99Tcm-M IBI显像预测肿瘤对化疗的反应

2.1 机制

肿瘤对化疗的反应与其多药耐药性（multidrug resistance，MDR）密切相关。P-糖蛋白（P-glvcoprotein，P-gp）是肿瘤细胞膜表面的一种分子质量为170 000的磷酸糖蛋白，其在肿瘤细胞膜上的过度表达被认为是肿瘤细胞发生MDR的重要机制之一。P-gp作为依赖能量的流出泵，可以将进入细胞内的亲脂性化疗药物泵出细胞外，使其失去对肿瘤细胞的杀伤作用，产生耐药性。99Tcm-MIBI是细胞膜P-gp的作用底物，如P-gp水平高则已进入细胞内的MIBI同样会被更多地转运出肿瘤细胞外，使之在细胞内的聚集明显减少，即肿瘤对99Tcm-MIBI的摄取量与P-gp表达水平呈负相关。故在延迟显像中99Tcm-MIBI聚集的变化可以反映P-gp的水平，预测MDR的发生和NAC的疗效[15-16]。

2.2 预测方法

患者在化疗前行99Tcm-MIBI早期和延迟显像，分别计算肿瘤的T/NT值，然后计算肿瘤的99Tcm-MIBI滞留率或清除率（洗脱率）。

各实验室预测肿瘤反应的滞留率或清除率的阈值不尽相同，通常认为当滞留率≥0，或清除率＜0时可预测。

2.3 临床应用进展

随着NAC的广泛应用，肿瘤的耐药性问题越来越突出，已成为有效治疗肿瘤的主要障碍之一，探索肿瘤细胞MDR的机理和寻找预测肿瘤对NAC反应的有效方法已成为肿瘤研究领域急待解决的问题。Mubashar等[17]的研究显示，99Tcm-MIBI在乳腺癌中的聚集与P-gp表达相关，有低P-gp表达的8个肿瘤均显示化疗后99Tcm-MIBI摄取减少，而6个P-gp高表达的肿瘤中有5个显示99Tcm-MIBI摄取增加。他们认为，化疗药物托瑞米芬（toremifene，雌激素拮抗药）对99Tcm-MIBI的聚集有双重影响，即通过对P-gp的抑制作用增加肿瘤对99Tcm-MIBI的聚集；同时又通过与99Tcm-MIBI的直接竞争减少其在肿瘤中的聚集。由于99Tcm-MIBI在肿瘤细胞内的滞留与肿瘤多药耐药蛋白P-gp的表达密切相关，99Tcm-MIBI的滞留率（或清除、洗脱率）成为预测化疗疗效的有用的半定量指标。贾莉等[18]报告了50例病理确诊为原发性乳腺癌患者NAC前、后99Tcm-MIBI乳腺显像的结果，并与临床疗效进行对比，治疗有效组（28例）99Tcm-MIBI早期显像、延迟显像的T/NT及清除率分别为4.24±4.24、4.38±1.51和（-6.80±19.60）%；无效组（22例）则分别为3.20± 1.39、2.71±0.91和（8.5±28.2）%，两组之间的差异均具有统计学意义。20例清除率＞0的患者中有效率仅为30.0%，而30例清除率＜0的患者中有效率达73.3%。他们认为，在乳腺癌中，99Tcm-MIBI的摄取与细胞增殖有关，体积越大、侵袭性越强的肿瘤，对化疗的反应就越直接，疗效将越快、越好。相反，99Tcm-MIBI摄取低的肿瘤的化疗反应不明显。刘文峰等[19]和张雪梅等[20]的研究显示，化疗有效组的乳腺癌患者化疗前的延迟显像T/NT值和滞留率明显高于无效组（P＜0.05）；滞留率≥0的患者，化疗有效率均为83.3%，而滞留率＜0的患者有效率分别为25.0%和23.1%，两组间的差异具有统计学意义（P＜0.05）（表2）[20]。刘真真等[21]报道的65例可手术乳腺癌患者中，NAC有效组和无效组的放射性清除率差异有统计学意义（P＜0.001），高清除率组的无病生存率（53.1%）显著低于低清除率组（75.8%，P=0.046）。这些研究表明，99Tcm-MIBI乳腺双时相显像可预测乳腺癌NAC疗效，指导个体化疗方案的选择。99Tcm-MIBI被迅速从肿瘤中清除，多预示化疗反应欠佳，证实了清除率越高，疗效越差的观点。

表2 乳腺癌99Tcm-MIBI显像与新辅助化疗疗效的比较[14]Table 2 Comparison of99Tcm-MIBIbreastscintigraphic resultsand curative effectof neoadjuvantchemotherapy forbreastcancer

3 99Tcm-M IBI显像与多药耐药蛋白的关系

肿瘤细胞对许多化疗药物产生MDR现象是导致化疗失败的重要原因，而MDR的产生除了与mdrl编码的P-gp相关外，也与多药耐药相关蛋白（multi-drug resistant associate protein，MRP）、谷胱甘肽流转移酶π（GST-π）、拓扑异构酶Ⅱ（TopⅡ）等介导的耐药机制有关。因此，近年来99Tcm-MIBI乳腺肿瘤显像与多药耐药蛋白的关系一直是研究的热点。目前对99Tcm-MIBI显像与P-gp表达或临床反应之间的相关性研究已得到共识，99Tcm-MIBI已经用于监测P-gp调节剂的有效性[22]。研究显示，P-gp在癌细胞膜中的过度表达可明显减少99Tcm-MIBI的浓聚。乳腺恶性肿瘤对99Tcm-MIBI的摄取和滞留与肿瘤分化程度及P-gp表达呈明显负相关（与清除率呈正相关）[10]，并且对化疗病理学反应高度特异。Del Vecchio等[23]研究了99Tcm-MIBI滞留分数和P-gp表达之间的关系，组织学证实的7例乳腺癌患者行99Tcm-MIBI乳腺显像（10、60、240min），术后测定肿瘤P-gp水平，分别计算与10min相比较，60 min和240 min时的99Tcm-MIBI滞留分数（R60/10和 R240/ 10）。结果显示，与高P-gp表达肿瘤中测定的结果比较，低P-gp表达的肿瘤中60 min和 240 min时的99Tcm-MIBI滞留分数明显更高（P＜0.001）。他们认为99Tcm-MIBI滞留分数的测定可以作为未治疗的乳腺癌的一种简单的功能测试。对该实验的灵敏度和特异度的初步评价揭示其在鉴别有高度可能进展为多药耐药的患者中存在潜在的临床用途。

表3 99Tcm-MIBI与肿瘤多药耐药蛋白的关系Table 3 Correlation of99Tcm-MIBI breast scintigraphic results and multidrug-resistance protein expression

99Tcm-MIBI显像与其他多药耐药蛋白关系的研究也取得一些进展（表3）。Cayre等[24]研究了45例原发乳腺癌患者NAC前、后的99Tcm-MIBI乳腺显像和MDR1及MRPmRNA表达的关系。结果证实，99Tcm-MIBI乳腺显像可以预测由超声测定的肿瘤容量的减少和病理学反应。该研究发现，14例99Tcm-MIBI乳腺显像阴性患者均为病理学上无反应，即阴性的乳腺显像，其预测肿瘤抗药性的特异度为100%。在浸润性导管癌中，99Tcm-MIBI的摄取与MDR1的表达呈负相关性（P=0.05）。因此，该研究者认为在局灶性侵袭性乳腺癌中，NAC前99Tcm-MIBI低摄取与MDR1化学抵抗力相关，并且以治疗后的病理学结果为评估标准，治疗前99Tcm-MIBI低摄取的预测对化疗无反应呈高度特异。杨晓君等[25]研究了99Tcm-MIBI显像与3种多药耐药蛋白表达的关系，结果发现，99Tcm-MIBI显像阳性率为93.33%，P-gp、MRP、GST-π表达的阳性率分别为73.21%、58.93%、51.79%，三者阳性率比较差异无统计学意义（χ2=-2.120，P＞0.05）。P-gp表达阳性组和阴性组的滞留率比较，差异有统计学意义（Z=-2.120，P＜0.05），P-gp表达与滞留率呈负相关。99Tcm-MIBI显像可以预测乳腺癌组织P-gp的表达水平，为临床个性化治疗提供了参考。其他的研究显示，P-gp阳性组99Tcm-MIBI的清除率明显高于阴性组，差异有统计学意义，而GST-π和TopⅡ表达率与清除率无明显关系[26]。99Tcm-MIBI摄取与增殖细胞核抗原水平相关，而与治疗后P-gp水平无关[13]。

4 小结

99Tcm-MIBI乳腺显像不仅可用于NAC的疗效评估，也可以帮助探查肿瘤的MDR，预测NAC的效果。在给予示踪剂后的早期，乳腺肿瘤对99Tcm-MIBI的摄取与肿瘤细胞的线粒体密度、细胞活力和肿瘤血管增生密切相关。因此，99Tcm-MIBI早期显像反映肿瘤细胞的活性，可用于乳腺肿瘤良恶性的鉴别和恶性肿瘤化疗后细胞活力变化（疗效）的评估。随着时间的延长，99Tcm-MIBI在肿瘤细胞内的滞留和外排与细胞膜的MRP相关，且主要与P-gp表达相关，P-gp高表达的肿瘤细胞，其聚集的99Tcm-MIBI被更多地排出，细胞内的99Tcm-MIBI明显减少。因此，99Tcm-MIBI延迟显像与早期显像比较，其T/NT值的变化可以反映细胞膜P-gp的表达水平，即该肿瘤细胞是否耐药，以预测NAC的疗效。

以乳腺癌患者NAC前后99Tcm-MIBI在肿瘤中聚集的变化评估疗效的临床价值已经获得肯定，并优于传统（解剖）影像学方法。然而，由于P-gp表达的异质性，P-gp免疫组化测定和99Tcm-MIBI显像可能得到混淆的结果[30]，99Tcm-MIBI双时相显像在探查肿瘤细胞的P-gp表达和预测对化疗的反应中的应用尚需更广泛的探索。同时由于各实验室的试验方法和设备条件不尽相同，研究者应依据自己的研究结果设定评估和预测疗效的T/NT及变化率（滞留率或洗脱率）的阈值。此外，为了保证化疗前后99Tcm-MIBI显像所获得的各种数据更为客观和准确，化疗前后两次显像所用仪器、注射示踪剂剂量、注射后上机时间、采集计数（或时间）、显像条件及ROI勾画等应尽可能保持一致。99Tcm-MIBI显像的主要不足之处是来自示踪剂的辐射剂量[4-5]。在不影响显像质量的前提下尽可能减少注射剂量并采取有效的防护措施、嘱受试者多饮水，可以使辐射影响明显降低。

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Clinical value of99Tcm-M IBI imaging in neoad juvant chemotherapy of breast cancer

Chen Weijun*,Sun Da.*Medical Imaging Center,Affiliated Hospital of Ningbo University Medical College, Ningbo 315020,China

Sun Da,Email：sunda_pet@163.com

Neoadjuvant chemotherapy（NCT）has become a standard therapeuticmethod for focal advanced breast carcinoma.The multidrug resistance（MDR）of tumors is one of the main causes of chemotherapy failure in breast cancer.MDR development involves the transmembrane P-glycoprotein（P-gp）encoded by the MDR gene MDR1.99Tcm-methoxyisobutylisonitrile（MIBI）is a radiotracer for scintigraphy of tumors.MIBI is also a transport substrate for P-gp and has been used in assessing P-gpmediated MDR in a variety of tumors.The nuclearmedicine community in the USA has suggested the use of99Tcm-MIBIscintigraphy as a noninvasivemethod in in vivo imaging of MDR.Studies have shown that early imaging of99Tcm-MIBIreveals the accumulative quantity ofMIBIin breast tumors,and correlated with malignant extent of tumor.Thus,early imaging through99Tcm-MIBI can be conducted to evaluate the curative effect of NCT in breast cancer.Delayed imaging reveals the washout rates of MIBI from breast tumors,which is correlated with P-gp expression and MDR.Thus,delayed99Tcm-MIBImay provide importantinformation on P-gp-mediated MDR andmay predictchemotherapy sensitivity.

Breast neoplasms;Technetium Tc 99m sestamibi;Multidrug resistance-associated proteins;P-glycoprotein;Neoadjuvantchemotherapy;Evaluating curative effect

2015-03-27）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.06.011

315020，宁波大学附属医院医学影像中心（陈伟君）；310009杭州，浙江大学医学院附属第二医院核医学科（孙达）

孙达（Email：sunda_pet@163.com）