北京市丰台区67例耐多药肺结核患者的回顾性分析

2015-05-20辛云巧李春菊李立军孙纳新

中国防痨杂志 2015年4期

辛云巧李春菊李立军孙纳新

·短篇论著·

辛云巧李春菊李立军孙纳新

耐多药结核病指结核病患者感染的结核分枝杆菌在体外被证实至少同时对异烟肼、利福平耐药。耐多药结核病的广泛分布和迅速传播，将结核病防治工作推向困难的境地，成为严重威胁人类健康和生存的最危险因素之一[1]。近年来，耐多药结核病问题受到广泛的关注，为了解北京市丰台区耐多药结核病的治疗及转归情况，笔者对2000—2010年北京市丰台区结核病防治所收治的耐多药肺结核患者进行回顾性分析，旨在为丰台区今后结核病的防治工作提供参考。

资料和方法

一、资料来源、纳入标准和一般情况

1.资料来源：北京市丰台区疾病预防控制中心结核病防治所2000—2010年登记的1993例肺结核患者。

2.纳入标准：(1)自2000年开始，将药物敏感性(简称“药敏”)试验结果信息及时录入计算机，截止到2010年，收集菌种鉴定为结核分枝杆菌、耐多药的肺结核患者。(2)药敏试验采用绝对浓度间接法。药物临界浓度：异烟肼(INH，H)1 μg/ml，链霉素(Sm，S)10 μg/ml，利福平(RFP，R)50 μg/ml，乙胺丁醇(EMB，E)5 μg/ml。

3.一般情况：2000—2010年北京市丰台区疾病预防控制中心结核病防治所收治肺结核患者1993例，其中痰培养阳性936例(痰涂片、培养均阳性720例，仅培养阳性216例)，对888例(94.87%)进行了药敏试验。菌种鉴定为结核分枝杆菌，药敏试验结果为耐多药的肺结核患者共67例(7.55%)。67例患者中男50例，女17例，男∶女=2.94∶1；年龄19～81岁，平均年龄(39±19)岁，<20岁2例(2.98%)，20～岁54例(80.60%)，≥50岁11例(16.42%)。根据耐多药肺结核患者的户籍情况分为户籍人口和非户籍人口；其中户籍人口34例(50.75%)，非户籍人口33例(49.25%)。根据耐多药肺结核患者的耐药情况分为初始耐多药和获得性耐多药；其中初始耐多药20例(29.85%)，获得性耐多药47例(70.15%)。

二、方法

1.化疗方案：(1)标准化疗方案(简称“标化方案”)：采用2～6S(E)HRZ/10～12HRE方案抗结核治疗，疗程12～18个月，治疗中每月检查肝肾功能(糖尿病患者查血糖)、血尿常规，前6个月第2、5、6个月复查痰涂片和痰培养，6～12个月每1～2个月查痰涂片和痰培养，持续阴性为治愈，第2、6、12、18个月末摄胸片。(2)非标准化疗方案(个体化方案)：化疗方案的制定原则为：联合用药，方案中至少包括2～3 种敏感药物或未曾使用过的抗结核药物，强化期最好由5种药物组成，巩固期至少有3种药物，采用以6EZLfxPtoS(或Am)/12～18EZLfxPto方案为基础，根据药敏试验结果调整方案，疗程18～24个月，治疗中每个月检查肝肾功能及血尿常规，前6个月每月复查痰涂片和痰培养，以后每2个月查痰涂片和痰培养，在疗程的最后12个月，最后5次连续痰培养阴性为治愈，第3、6、12、18、24个月末摄胸片。

2.耐多药结核病化学治疗转归判定：见《耐多药结核病化学治疗指南(2010年)》[2]。

3.管理：肺结核患者当药敏试验结果提示耐多药时，首诊医生立即电话通知患者近期复诊，复诊时向患者交代病情并进行相关知识的宣传教育，同时通知监督化疗室护士，采用全程本所督导方式加强管理，患者每日到结核病防治所监督化疗室，在护士的监督下服药。治愈患者停药1年后检查胸片和痰涂片和痰培养，连续2年。

三、治疗

本所对确诊的肺结核患者首先采用标化方案，合并糖尿病患者同时控制饮食，治疗糖尿病；本组合并糖尿病患者均在内分泌科积极控制血糖，空腹血糖控制在10 mmol/L以下。等待痰培养结果(需1～2个月)，痰培养阳性菌株经肺结核患者知情同意后进行药敏试验及菌种鉴定检测(药敏试验需3～4个月)。结果提示为耐多药者，如果患者经过标化方案治疗(已经治疗4～6个月)，痰涂片和培养持续阴性，临床症状明显好转，复查胸片病灶吸收，则继续原方案治疗；反之则根据药敏结果制定个体化治疗方案，经过病案讨论会通过，开始采用个体化方案。

四、统计学方法

数据采用SPSS 17.0软件进行统计分析，并采用χ2检验判断两组之间的差异，以P<0.05为差异有统计学意义。其中四格表的合计频数≥40，且任何一个格子的理论频数≥1同时<5，采用连续校正χ2检验；四格表的合计频数<40，或任何一个格子的理论频数<1，采用Fisher确切概率法进行检验。

结果

一、耐多药肺结核患者治疗转归情况

本研究67例患者中，同时耐HR者18例(26.87%)，同时耐HRE者5例(7.46%)，同时耐SHR者30例(44.78%)，同时耐SHRE者14例(20.90%)。其中18例治愈(26.87%)，随访2年均未复发。67例耐多药肺结核患者的死亡率5.97%，治疗失败率25.37%，丢失率41.79%。其中户籍人口治愈率35.29%，非户籍人口18.18%，差异无统计学意义；户籍人口丢失率23.53%，非户籍人口60.61%，差异有统计学意义；标化方案治愈率10.53%，个体化方案48.28%，差异有统计学意义；标化方案丢失率57.89%，个体化方案20.69%，差异有统计学意义；初始耐多药治愈率10.00%，获得性耐多药率34.04%，差异有统计学意义(表1)。

二、合并糖尿病情况

67例耐多药患者中合并糖尿病17例(25.37%)，17例中有7例(41.18%)采用标化方案治疗，其中治愈1例、治疗失败6例。另外10例(58.82%)采用个体化治疗方案，其中治愈7例，治疗失败1例，丢失1例，死亡1例。

三、药物不良反应情况

67例耐多药肺结核患者治疗过程中有31例(46.27%)出现1种以上不良反应，其中胃肠道不适6例(8.96%)，肝损伤10例(14.93%)，关节痛10例(14.93%)，皮疹2例(2.99%)，耳鸣3例(4.48%)，视力模糊3例(4.48%)，口麻及全身瘙痒各1例(1.49%)。10例出现肝损伤的患者中，仅有1例因出现肝功能异常而中断治疗，1例因肝损伤严重经过停药住院保肝治疗1个月后缓解，同时调整抗结核药物方案继续治疗后治愈，另外8例经过加强保肝，增加保肝药的剂量和种类，调整抗结核用药剂量，停止使用对肝脏损伤大的抗结核药等处理均未影响治疗。10例患者最终有3例采用个体化方案治愈，4例采用标化方案治疗患者丢失，还有3例患者治疗失败，其中1例采用个体化方案，2例采用标化方案。6例出现胃肠道不适的症状，其中2例因病情严重死亡，另外4例未停药，通过调整用药时间和加服胃药很快消失；10例关节痛患者，加用降低尿酸的药物，症状均能减轻，不影响治疗；另外有少数患者出现皮疹、耳鸣、视力模糊、头晕、口麻经对症处理后好转，未影响治疗。

表1 67例耐多药肺结核患者不同分类的转归情况

注a：采用精确概率法；b：采用连续性校正χ2检验

讨论

2000年全国结核病流行病学抽样调查显示我国结核病耐药处于较高水平，提示我国有些地区对于结核病患者的治疗管理不规范，不规则化疗、滥用抗生素、不执行归口管理问题仍然严重[3]。耐多药肺结核是新世纪结核病控制工作面临的三大挑战之一，耐多药肺结核的治疗和管理不但关系到患者的健康，而且关系到社会和国家的发展。

一、耐多药肺结核患者青壮年发病比例高

本研究67例耐多药患者中，绝大多数为青壮年，社会活动范围广，由于耐多药肺结核至少对2种最主要的抗结核药物——异烟肼和利福平同时耐药，因此这类患者不仅成为难以治疗的对象，甚至有可能成为不可治愈的患者。更为重要的是，持续传播耐多药结核病，使获得性感染者成为原发性耐多药结核病感染者，能够造成更为严重的流行病学和公共卫生后患[4]，应该引起足够的重视。

二、耐多药肺结核患者的早期发现

目前对耐多药肺结核的早期发现和早期治疗在我国大部分地区是被动的，而主动预防和早期发现并及时合理治疗是控制耐多药肺结核患者增多的关键[5]。笔者的经验是治疗前痰培养阳性的患者，无论是初治还是复治，建议进行药敏试验，可以早期发现耐多药肺结核患者，本组中有90%以上的痰培养阳性的患者能够配合进行药敏试验，发现耐多药肺结核患者中29.85%为初始耐多药，遗憾的是治愈率却很低，本资料结果显示：初始耐多药治愈率明显低于获得性耐多药，由于初始耐多药患者中有90.00%(18/20)的患者均未根据药敏结果及时调整治疗方案，导致有35.00%的患者治疗失败，另有55.00%的患者在治疗过程中丢失，造成治愈率很低(表1)。说明虽然能及时发现但是后期治疗和管理不能得到保证也是徒劳的。造成这种情况首先是本组资料的积累从2000年到2010年，跨越年度大，早期对于耐多药的认识不足，其次《北京市耐多药肺结核控制项目》自2008年3月才开始实施，加上我区非户籍人口多、丢失率高，结核病防治人员短缺，管理上存在薄弱环节。全程规则化疗是化疗的基本原则之一，是保证结核病治愈的根本[6]。值得注意的是本组中有4例耐多药肺结核患者采用标化方案治愈，4例患者中1例为初始耐多药，3例为获得性耐多药，随访2年均未复发。目前尚不清楚为何会发生这种情况，可能是结核分枝杆菌对单一药物产生耐药性，但对联合药物又表现出不同程度的敏感性[7]。但是本组中患者例数少，并没有长期随访记录。

三、耐多药肺结核患者的转归

本组耐多药肺结核的治愈率为26.87%，明显低于杜雨华等[8]报道的55.2%，丢失率高是治愈率低的一个重要因素，本组中有41.79%的患者在治疗过程中丢失，其中70%以上是非户籍人口。据李雪等[9]报道流动人口中的结核病患者发现和监测困难，不规则治疗率高，容易导致耐药结核病的产生，加之缺乏及时、准确的信息交流，缺乏有效的管理手段，如果措施不当，很有可能引起人口输入地区结核病流行。我区地处城乡结合部，非户籍人口相对较多，这些人住址不固定、流动性大，因治疗周期长及生活、工作等多方面因素，患者依从性差，对社会构成危害。笔者认为对于流动人口结核病的治疗和管理，特别是耐多药肺结核，是值得探讨和商榷的问题，鉴于耐多药结核病的高危性，应该有更具体的针对我区的实际情况和现状加入新的技术策略，对于能够坚持规律治疗、完成疗程达到治愈的患者，建议实施奖励措施，并适当加大范围和额度，促进患者依从性的提高，提高治愈率，遏制耐多药传播扩散；同时对于相关的医务人员给予适当的奖励，以示对他们工作的重视和肯定，充分发挥他们的主观能动性。本组中标化方案治愈率明显低于个体化方案，丢失率明显高于个体化方案，治疗失败率虽然差异没有统计学意义，但也是高于个体化方案的，说明耐多药肺结核用标化方案是不合理的，这是治愈率低的另一个重要因素，今后要接受以前的经验教训，不但要重视耐多药肺结核患者的发现，更要加强治疗管理，在发现的同时及时根据药敏试验结果制定个体化方案，提高治愈率。对于耐药结核病尤其是耐多药结核病、广泛耐药结核病，单靠某一种治疗方法很难获得满意的临床效果，应采取以化学治疗为主、免疫治疗为辅的综合性治疗措施，才能取得最佳的疗效[10]。

四、合并糖尿病情况

本组合并糖尿病患者均在内分泌科积极控制血糖，空腹血糖控制在10 mmol/L以下，合并糖尿病组较单纯耐多药治愈率有增高的趋势，但差异无统计学意义(表1)，因为合并糖尿病中绝大多数为户籍人口，丢失比例明显低于单纯耐多药肺结核，并且58.82%合并糖尿病者根据药敏试验结果制定了个体化方案，说明给予合理的治疗方案，有效控制血糖是肺结核治疗的关键[11]。

五、抗结核药物不良反应

抗结核药品在治疗肺结核时常发生不同程度、不同频率的不良反应，并在一定程度上影响化疗工作的顺利进行[12]。谢莉等[13]报道抗结核药物不良反应率为57.4%，本资料结果显示46.27%的患者出现1种以上的不良反应，低于文献报告。患者中有10例出现肝损伤，仅有1例因出现肝功能异常而断药，1例因肝损伤严重经过停药住院保肝治疗1个月后缓解，继续治疗后治愈，另外8例经过加强保肝，调整用药恢复正常。6例出现胃肠道不适的症状，其中2例因病情严重死亡，另外4例不停药，通过调整用药时间和加服胃药很快消失，10例患者出现关节疼，加用降低尿酸的药物，症状均能减轻，不影响治疗，另外有很少数患者出现皮疹、耳鸣、视力模糊、头晕、口麻等经对症处理后好转，不影响治疗。

本研究是对耐多药肺结核患者的回顾性分析，但因患者例数较少，资料可能存在一些偏倚，且部分患者现在已经无法追踪，判断上会存在误差，因此仅供临床参考。

[1] 马玙,朱莉贞,潘毓萱.结核病. 北京：人民卫生出版社,2006.

[2] 肖和平.耐药结核病化学治疗指南(2010年). 北京：人民卫生出版社,2011.

[3] 全国结核病流行病学抽样调查技术指导组,全国结核病流行病学抽样调查办公室.2000年全国结核病流行病学抽样调查报告.中国防痨杂志,2002，24(2)：65-108.

[4] 张立兴,屠德华.加强预防和合理治疗耐多药结核病.中国防痨杂志,2003,25(1)：2-3.

[5] 高微微,赵雁林,刘宇红,等. 104例不同程度耐多药肺结核的临床分析.中国防痨杂志,2008,30(2)：114-117.

[6] 杨积军,黄丽华,周丽莎,等. 广西获得性耐药结核病相关危险因素的研究.结核病与肺部健康杂志,2014,3(1):29-34.

[7] 张洪勤,陈子芳,王成勇.168株结核菌联合药物耐药性实验结果分析.中国防痨杂志,1992，14(3)：113-114.

[8] 杜雨华,苏汝钊,周惠贤,等.116例耐多药肺结核治疗转归情况影响因素分析. 中国防痨杂志,2012,34(1):19-22.

[9] 李雪,姜世闻.我国流动人口结核病控制状况与对策.中国防痨杂志,2009，31(10)：561-563.

[10] 曾熙玲,初乃惠,刘志敏.耐药结核病辅助治疗的进展. 结核病与肺部健康杂志,2014,2(4)：222-227.

[11] 吴文斌,程小星. 肺结核合并糖尿病的临床疗效分析. 重庆医学,2013,42(1)：16-18.