合并不同糖尿病病程的胰腺癌患者临床特征及相关危险因素对胰腺癌发病年龄的影响

马明磊，周美岑，杨 婧，2，张太平，李玉秀，赵玉沛

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内分泌科卫生部内分泌重点实验室3基本外科，北京100730 2山西医科大学附属第一医院内分泌科，太原030000

胰腺癌 (pancreatic cancer，PC)是一种高度恶性的消化系统肿瘤，是美国第4大致死性恶性肿瘤［1］。2007年中国肿瘤登记显示PC的发病率为7.28/10万，位居恶性肿瘤第7位，死亡率位居恶性肿瘤第6位［2］。PC病死率高，每年因PC死亡的人数与新发病例数大致相等，中位生存期约4～6个月，5年生存率仅5%［1，3］。虽然手术切除是 PC较为有效的治疗手段，但因其起病隐袭、缺乏有效特异的早期筛查手段，发现时多为晚期，而失去手术时机，故死亡率极高，预后很差［4］。

多项研究显示，糖尿病 (diabetesmellitus，DM)可增加PC的发生风险，PC的发生风险与DM的病程呈负相关，诊断 DM 1年内发生PC的风险最高［5］。不同研究对新发DM的定义不同，多数研究将2年作为新发与长病程的界限，认为新发DM患者 (≤2年)相比较长病程患者 (＞2年)患PC的风险显著增高。而DM与PC之间的关系是双向、复杂的，DM可能是PC的危险因素，也可能是PC的早期表现［6-7］。因此需要更多研究了解PC与DM的关系，并以DM为关注点，对合并有其他PC高危因素的高危人群进行PC的早期筛查，这将对改善PC患者的生存及预后意义重大。

本研究对北京协和医院近30年收治的PC合并DM患者的临床资料进行分析，以期发现DM合并PC的临床特点，提高临床认识并为后续研究提供线索。

资料和方法

研究资料

通过病历检索系统，以“胰腺癌and糖尿病”为关键词，检索1985年1月至2014年10月北京协和医院收治的所有PC合并DM患者，排除未找到病历、数据明显不完整、复发，以及除胰腺导管腺癌 (pancreatic ductal adrenoal carcinoma，PDAC)外的其他病理类型的患者。

研究数据收集和疾病定义

通过回顾性病历查找方式，获取患者的基本信息如年龄、性别、身高、体重、体重指数 (bodymass index，BMI)等，因PC病情进展快，生存期短，本研究将PC患者就诊年龄近似等同发病年龄;生活方式包括吸烟、饮酒史、体重变化情况，肿瘤相关信息包括肿块位置、大小、是否行手术治疗及手术方式，是否行化疗，肿瘤标志物如CA19-9、CEA、CA242，既往疾病如高血压与血脂异常史，DM及PC家族史，用药情况如降压药、降脂药、口服降糖药、胰岛素等。

DM:出院诊断为DM，除外1型DM及妊娠期DM，包括既往诊断DM，或服用降糖药物治疗，或入院后查空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)≥6.5%或口服糖耐量试验 (oral glucose tolerance test，OGTT)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L者。DM病程为诊断PC距确诊为DM的时间间隔。

PC:出院诊断为PC，包括临床表现及影像学高度提示为PC，且经手术或胰腺穿刺病理证实为PDAC者;部分病例未获取病理，主要为临床诊断PC。PC手术方式:根治性手术包括Whipple术、胰体尾切除、全胰切除术;姑息性手术包括剖腹探查、胆囊切除、胆肠吻合术;内镜下治疗包括行内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、内镜下Oddi括约肌切开术 (endoscopic sphincterotomy，EST)、经皮经肝胆管引流术 (percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)等。病理类型:PDAC是最常见的胰腺外分泌肿瘤，根据分化情况分为高分化、中分化、低分化;部分病例仅为胰腺穿刺、腹水穿刺或肝脏穿刺找到瘤细胞，未进一步行肿瘤分级。

高血压:既往有高血压病史或服用降压药，或入院测血压≥140/90mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)者;血脂异常:既往有血脂异常病史或服用降脂药，或入院查总胆固醇＞5.7mmol/L，甘油三酯＞1.7 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇＞2.3 mmol/L。

研究方法

首先分析总体人群基本信息、既往疾病、用药情况、肿瘤相关指标及DM相关指标，了解总体人群特征。进一步根据不同DM病程，将总体人群分为新发DM组 (病程≤2年)和长病程DM组 (病程＞2年)，比较分析不同亚组的临床特征、肿瘤特征、既往疾病史及用药情况，以明确DM病程与PC的关系。并分析DM病程、性别、生活方式、家族史、既往史、用药情况对PC发病年龄的影响，以明确PC的高危发病因素。

统计学处理

符合正态分布的连续性变量用均值±标准差表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布者用中位数 (四分位间距)表示，组间比较采用非参数Mean-Whitney U检验。分类变量用频数 (有效百分比)描述，组间比较采用卡方检验。所有统计分析均采用SPSS 20.0软件，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况

1985年1月至2014年10月北京协和医院收治PC合并DM患者443例，排除未找到病历者54例、数据明显不完整5例、复发1例，并排除PDAC以外的其他病理类型56例:导管内黏液性乳头状瘤 (intraductal papillarymucinous neoplasm，IPMN)(n=15)、黏液性囊腺瘤 (mucinous cystic neoplasm，MCN)(n=12)、胰腺神经内分泌瘤 (pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)(n=12)、囊腺癌 (n=5)、黏液腺癌 (n=2)、多发内分泌腺瘤病1型 (multiple endocrine neoplasia，type 1，MEN1)(n=1)、PDAC合并IPMN(n=2)、胰腺小细胞癌 (n=2)、腺鳞癌 (n=2)、腺泡细胞癌 (n=1)、胰升糖素瘤(n=1)、胰多肽瘤 (n=1)，最终共纳入327例PC合并DM患者。

PC合并DM患者基本特征

PC平均发病年龄 (62.5±9.5)岁，男性患者比例高于女性 (58.7%比41.3%，P=0.002)，吸烟者比例为42.3%，饮酒者31.4%，半数以上合并有高血压(51.9%)及血脂异常 (55.8%)，有DM家族史(19.0%)及PC家族史者 (2.5%)比例不高。绝大多数患者有体重下降，体重平均下降7.0 kg，最高可达25～30 kg。因部分患者身高、体重信息缺失，BMI缺失较多，平均BMI为23.1 kg/m2(n=197)(表1)。

PC合并DM患者肿瘤相关情况

手术切除率为46.6%，其中行根治性手术者占32.4%，34.6%的患者因发现远处转移或不能耐受或家属拒绝而未行手术治疗。化疗信息完整的患者(n=137)中，81.8%接受化疗，包括接受手术治疗及未行手术者。约60%的患者病理类型提示PDAC，多为经手术切除可取得完整病理诊断者，以中、低分化腺癌居多，高分化腺癌仅11.6%。35.4%的患者行腹腔穿刺、胰腺穿刺或肝脏穿刺找到瘤细胞，但无法明确瘤细胞类型及分化程度。55%的肿块位于胰头，40.1%位于胰腺体尾部。肿瘤平均直径为4.0 cm，最大可达10.0 cm。肿瘤标志物:CA19-9波动范围较大，最高可达数千U/ml，其中17.7%的患者CA 19-9在正常范围内 (0～37 U/ml);仅50%患者CEA水平升高，50%在正常范围内 (0～5 ng/ml);CA242升高的比例为70%(参考值0～20 U/ml)，波动范围亦较大 (表2)。

不同DM病程的PC患者组间比较

患者基本特征:除DM病程不详的9例患者外，根据DM病程将总体人群分为新发DM组 (n=167，52.5%)与长病程DM组 (n=151，47.5%)，分析不同DM病程PC患者的人群特征。新发DM组较长病程组发病年龄更低 ［(60.6±9.5)岁比 (64.4±9.0)岁，P＜0.001］。新发DM组与长病程DM组男性比例均较高，但两组间男女比例差异无统计学意义。吸烟、饮酒情况组间差异无统计学意义。长病程DM组合并高血压者比例明显高于新发DM组 (60.4%比44.7%，P=0.005)。血脂异常情况组间差异无统计学意义。长病程DM组较新发DM组有DM家族史者比例更高 (24.3%比13.8%，P=0.016)。两组有PC家族史者均不多，组间差异无统计学意义。新发DM组平均体重下降程度较长病程DM组更明显 (9.0 kg比5.0 kg，P=0.003)。两组患者的BMI差异无统计学意义。血糖水平:长病程DM组的空腹血糖水平更高 (9.1 mmol/L比8.2 mmol/L，P=0.003)，HbA1c差异无统计学意义 (表1)。

肿瘤相关情况:新发DM组手术切除率更高，行根治性手术比例相对更高，但差异无统计学意义(38.0%比28.0%，P=0.210);化疗情况、病理分型及肿块位置差异均无统计学意义。新发DM组肿瘤平均直径相对较大 (4.0 cm比3.5 cm，P=0.007)。肿瘤标志物包括CA19-9、CEA、CA242两组比较差异均无统计学意义 (表2)。

用药情况:口服药物使用信息缺失较多。DM药物包括二甲双胍、阿卡波糖、磺脲类药物使用比例两组间差异均无统计学意义。长病程DM组胰岛素的使用比例明显偏高 (71.3%比41.9%，P＜0.001)。与长病程DM组高血压患病比例更高的情况类似，长病程DM组降压药的服用比例亦较高 (49.6%比32.9%，P=0.004)。调脂药物的服用比例组间差异无统计学意义 (表3)。

不同因素对PC发病年龄的影响

新发DM组患者PC发病年龄较长病程DM组更低。男性PC发病年龄较女性更低 (P＜0.001);吸烟者PC发病年龄较不吸烟者更低 (P＜0.001);饮酒者PC发病年龄较非饮酒者更低 (P＜0.001);有DM家族史者PC发病年龄较无DM家族史者更低 (P=0.048);有PC家族史者发病年龄亦相对较低，但差异无统计学意义 (P=0.067)。高血压及血脂异常对PC发病年龄的影响无统计学意义。服用二甲双胍者PC发病年龄较未服用者低 (P=0.046);相反，服用阿卡波糖者PC发病年龄相对较高 (P=0.042);使用胰岛素、磺脲类药物对患者PC发病年龄无明显影响(表4)。

表2 总体及不同DM病程PC患者的肿瘤相关特征

表3 总体及不同DM病程PC患者的用药情况［例 (%)］

讨 论

本研究显示，PC合并DM人群中，男性多于女性，且男性PC发病年龄低于女性;吸烟、饮酒患者PC的发病年龄明显低于不吸烟、不饮酒者，提示吸烟、饮酒可能为PC高危因素;据此，不除外男性患者多于女性的现象与男性患者吸烟及饮酒比例明显高于女性有关:男女吸烟比例为63.1% 比12.35%(P＜0.001)，男女饮酒比例为50.6%比3.3%(P＜0.001)。

表4 不同因素对PC发病年龄的影响

总体人群中，新发DM组与长病程DM组患者比例大致相当。而有研究发现合并DM的PC患者中75%～80%为新发DM［7-8］。本研究中新发DM组 (n=169，51.7%)PC发病年龄相对更低，有相当一部分患者是同时诊断PC与DM(n=51，15.6%)，提示同时发现的DM可能为PC的一种表现，而新发的DM则可能是PC的早期表现。长病程DM组PC发病年龄相对较高，不除外与长病程DM患者年龄增加，心血管或其他肿瘤发生风险相对增高有关。绝大多数患者发病时有体重下降，下降幅度1～30 kg，新发DM组体重下降更明显。体重下降可为DM典型症状之一，不过老年发病的2型DM患者不一定有此表现，故2型DM患者尤其是新发患者，若出现明显的体重下降，需警惕恶性肿瘤如PC的可能。新发DM组合并DM家族史比例低于长病程DM组，但合并PC家族史比例略高(虽然差异无统计学意义)，均支持新发DM与PC相关性更高，新发DM可能为PC的早期表现。提示对新发DM患者，尤其无DM家族史者，需警惕PC的可能。有相关研究行多变量分析，发现当前吸烟且有非PC的其他肿瘤家族史的DM患者PC发病年龄更低［9］。综上，新发DM患者，伴体重明显下降，尤其无DM家族史者，需警惕可能潜在的PC，必要时可行PC相关筛查。

PC合并DM总体人群的手术切除率为46.6%，根治性手术切除率为32.4%，其中行Whipple术者共47例，有效百分比为15.2%。新发DM组手术切除率略高，可能与新发DM组较长病程DM组相比，发病年龄更轻、合并高血压比例更低有关，虽然差异无统计学意义，但提示新发DM组可耐受手术的可能性较大，如能早期、及时发现PC，可能会对治疗及预后有较大改善。病理类型及肿块位置两组患者无明显差异，而新发DM组肿瘤相对更大，可能与肿瘤生长较快相关。本研究显示PC合并DM者肿瘤标志物波动范围较大，CA 19-9的阳性率82.3%，敏感性欠佳，CEA仅50%阳性率。临床常用的CA 19-9有一定的局限性，不能忽略假阴性和假阳性的存在;既往研究表明，CA 19-9对于诊断PC的敏感性70%～90%、特异性68%～91%;CEA的敏感性40%～92%、特异性59%～90%［10］。CA 19-9对于PC的早期筛查作用不甚满意，寻找新的血清学标志物，作为PC的早期筛查与诊断、预后指标，显得尤为重要。目前已有相关研究，如microRNA在PC发生发展中的作用机制以及在筛查与预后中的潜在应用价值，但目前研究尚无明确、统一的结论［11-12］。

长病程DM组胰岛素使用比例明显高于新发DM组，考虑与DM病程的延长，及长病程者血糖控制相对不佳有关;但是否使用胰岛素与PC发病年龄相关性不明显，与既往研究认为胰岛素的使用可增加PC风险不符［13］。口服降糖药包括二甲双胍、阿卡波糖、磺脲类药物的使用两组间差异无统计学意义，但不除外与病历查找过程中口服药种类信息不全有关。服用二甲双胍者发病年龄较低，与既往研究关于二甲双胍可降低肿瘤发生风险的研究亦不相符［13-15］;但因本研究为回顾性研究，部分用药信息获取不全，且用药剂量亦无法得知，故关于降糖药与PC发病风险的相关性，还需前瞻性研究进一步证实。既往研究认为磺脲类药物可增加PC发生风险［13］，本研究未发现磺脲类药物与PC发病年龄有显著相关性。

长病程DM组高血压患病率更高，提示长病程DM患者易合并其他心血管疾病，有高血压者PC发病年龄相对较低，差异虽无统计学意义，但仍提示合并高血压等心血管疾病者PC进展可能更快，预后可能相对更差。新发DM组合并血脂异常的比例略高，但两组差异无统计学意义。而有研究认为新发DM合并有血脂异常时更可能患PC［16］。尚需进一步前瞻性研究或大规模回顾性研究证实。

本研究局限性:本文为回顾性研究，部分病例信息获取不完整，并可能存在信息选择偏倚。另一方面，本文选取PC合并DM患者为研究人群，主要分析新发DM与长病程DM的人群特征，而没有涵盖PC不合并DM的人群，故分析时无法设计无DM的阴性对照，无法计算OR值与RR值。另外，北京协和医院为综合性医院且为疑难重症诊治中心，除北京市居民外，接收很多外院转诊或外地就医患者，所以可能存在转诊偏倚。

综上，新发DM患者的PC发病年龄更低、合并DM家族史比例不高、体重下降程度更明显;男性、吸烟、饮酒、有DM家族史、使用二甲双胍者PC发病年龄更低，而服用阿卡波糖者发病年龄更高。提示无DM家族史、伴体重明显下降，既往吸烟、饮酒的新发DM患者需格外警惕PC的可能。故对此类高危人群进行PC的早期筛查显得格外重要。但目前PC早期筛查情况并不理想，还需要进一步研究寻找适用于早期发现PC的相对特异、敏感的筛查、诊断、预后指标。

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