原发性甲状腺功能减退症患者的血清肌酐水平和影响因素

陈 适，连小兰，伍学焱，柴晓锋，邢小平

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室，北京100730

甲状腺功能减退症 (hypothyroidism，简称甲减)是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的全身性低代谢综合征。甲减病因复杂，以原发性甲减多见［1］。甲状腺激素可以影响身体各个系统，包括心血管系统、消化系统、呼吸系统、免疫系统、皮肤黏膜、生殖系统等，同样也会影响泌尿系统。Dousdampanis等［2］观察到甲减患者有合并血清肌酐 (creatinine，Cr)水平升高的现象，国内丁奇龙［3］也有类似病例报告，但出现该现象的原因暂不清楚。本研究回顾性分析北京协和医院2006年至2010年收治的以原发性甲减为主要诊断的患者27例，总结其临床表现特点，分析其血清Cr水平的影响因素，并观察其甲状腺激素替代治疗前后的血清Cr水平变化情况，复习相关文献，希望能提高对这种现象的认识。

对象和方法

对象

回顾性分析北京协和医院2006年1月至2010年12月收治的27例以原发性甲减为主要诊断的住院患者。这些患者既往均无肾脏疾病史。

方法

总结分析患者的临床特点、甲状腺功能和血清Cr水平等检查结果。患者血清Cr和甲状腺功能检查标本均为晨起空腹同日留取。血清Cr、尿素氮 (blood urea nitrogen，BUN)、血清肌酸激酶 (creatine kinase，CK)用全自动生化分析仪测量。血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、血清游离甲状腺素 (free thyroxine，FT4)、促甲状腺素 (thyroid stimulating hormone，TSH)均采用免疫化学发光法测定，试剂由德国拜耳公司提供。血清Cr的正常参考范围为53～132μmol/L，血清CK为18～198 U/L。血清FT3的正常参考范围为2.77～6.314 pmol/L，血清FT4为10.45～24.38 pmol/L，血清TSH为0.38～4.34 mU/L。使用Cockcroft-Gault公式计算患者肌酐清除率 (creatinine clearance rate，CCr)［4］。Cockcroft-Gault 公 式:男 性CCr=1.23×体重×(140－年龄)/血清Cr水平，女性CCr=1.03×体重×(140－年龄)/血清Cr水平。根据血清FT4在正常范围和低于正常范围将患者区分为亚临床甲减和临床甲减组［5］。分析患者血清 Cr、BUN、CCr与甲状腺功能以及血清CK间的相互关系。

统计学处理

正态分布资料描述用均数±标准差表示;偏态分布资料用中位数 (Q1，Q3)表示;计数资料间比较采用卡方检验;计量资料间比较采用t检验或秩和检验。相关性分析采用Spearman相关，相关系数以r值表示。治疗前后数据比较采用配对样本t检验。以P＜0.05(双侧)为差异有统计学意义。

结 果

一般特点

本组患者27例，平均年龄为 (38±19)岁，其中男性6例，女性21例，均诊断为原发性甲减。具体病因如下:20例为桥本甲状腺炎，1例为结节性甲状腺肿，1例为甲状腺手术后，1例为先天性甲状腺发育不良，4例原因不明。9例患者为亚临床甲减，18例为临床甲减。

患者血清Cr、CK水平和CCr计算值

27例患者均测定血清 Cr，平均值为 (91.5±26.7)μmol/L。血清Cr值超过132μmol/L的正常值上限患者4例 (14.8%)。15例患者有体重测定值，其体重为 (54.2±18.0)kg。使用 Cockcroft-Gault公式计算这些患者CCr为 (77.99±19.15)ml/min。13例患者有血清 CK值，其 CK中位数为633(312，2818)U/L，其中12例为临床甲减，另1例为亚临床甲减，其CK值为42 U/L。

患者血清Cr和年龄、性别、血清BUN间的关系

27例患者均有血清Cr、年龄、血清BUN值，其血清Cr和年龄 (P=0.037，r=0.404)、血清 BUN(P=0.022，r=0.438)间均呈正相关。男性患者血清Cr水平高于女性 ［(119.67±20.90)μmol/L比(83.43±22.64)μmol/L，P=0.002］。

患者血清Cr和甲状腺功能间的关系

27例患者均有血清Cr和FT3、FT4、TSH值。患者血清 Cr和 FT3(P＜0.001，r=－0.628)、FT4(P=0.016，r=－0.458)间均呈显著负相关 (图1、2)，患者Cr与TSH间无相关性。患者血清BUN与FT3、FT4、TSH间均无相关性。

为去除年龄因素对血清Cr的影响，以Cr为因变量，FT3、年龄为自变量，行多元线性回归，血清Cr水平与FT3呈负相关 (P=0.002，r=－0.556)，与年龄无关 (P=0.169)。

为去除性别因素对血清Cr的影响，将患者分为男性 (n=6)和女性 (n=21)两组分析。男性患者因例数较少，未行相关分析，女性患者血清Cr水平与FT3间仍呈负相关关系 (P=0.006，r=－0.574)。

临床甲减和亚临床甲减患者血清甲状腺激素、血清Cr、BUN水平

患者血清甲状腺激素和血清Cr、BUN水平见表1。临床甲减患者血清Cr值显著高于亚临床甲减患者(P ＜0.01)。

图1 甲减患者血清Cr与FT3相关性分析结果 (n=27)Cr:肌酐;FT3:游离三碘甲腺原氨酸

图2 甲减患者血清Cr与FT4相关性分析结果 (n=27)Cr:同图1;FT4:游离甲状腺素

亚临床甲减患者血清Cr和甲状腺功能的关系

9例亚临床甲减患者均有血清 Cr和FT3、FT4、TSH值。患者血清Cr值与FT3、FT4、TSH间均无相关性，但与年龄呈正相关 (P=0.037，r=0.696)。

表1 27例甲减患者甲状腺功能和血清Cr、BUN水平 ［(±s)/M(Q1，Q3)］

表1 27例甲减患者甲状腺功能和血清Cr、BUN水平 ［(±s)/M(Q1，Q3)］

Cr、FT3:同图1;FT4:同图2;TSH:促甲状腺激素;BUN:尿素氮;与临床甲减组比较，*P＜0.01

分组 例数 FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TSH(mU/L) Cr(μmol/L) BUN(mmol/L)临床甲减 18 1.89±1.11 5.55±2.32 123.40±43.88 99.89±2.70 5.05±3.66 8.93 4.58±1.05亚临床甲减 9 3.62±0.69* 13.67±3.10* 27.50(8.12，48.25)* 74.67± 8.03* 3.99±0.96总计 27 2.46±1.40 8.27±4.64 96.10±59.20 91.50±26

表2 甲减患者治疗前后甲状腺功能和血清Cr变化 ［(±s)/M(Q1，Q3)］

表2 甲减患者治疗前后甲状腺功能和血清Cr变化 ［(±s)/M(Q1，Q3)］

Cr、FT3:同图1;FT4:同图2;TSH:同表1;与治疗前比较，*P＜0.01

时间 例数 FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TSH(mU/L) Cr(μmol/L)治疗前 7 2.80±1.52 8.00±3.87 102.0(56.0，150.0)89.00±29.89治疗后 7 4.03±1.63 13.29±3.48* 26.0(1.8， 63.2) 72.71±29.24*

甲减患者治疗后的Cr变化情况

7例患者随访时有甲状腺功能和血清Cr结果。患者随访时间为 (2.6±1.1)个月，左甲状腺素钠的补充剂量为100(25，125)μg/d。患者治疗前后的甲状腺功能和血清Cr水平见表2。配对样本t检验结果显示，治疗后FT4明显升高 (P=0.005)，血清Cr明显降低 (P=0.001)，FT3有升高趋势 (P=0.056)，TSH有降低趋势 (P=0.058)。

患者CCr和血清Cr、甲状腺功能的关系

15例患者有CCr计算值。患者CCr与FT4呈正相关 (P=0.043，r=0.527)。但CCr与血清Cr间相关性不显著 (P＞0.05)。

患者血清Cr和CK间的关系

13例患者有血清Cr和CK值。因其血清CK为非正态数据，故将其行对数转换后分析其与血清Cr间的关系。患者血清Cr和lnCK间呈正相关关系 (P=0.032，r=0.596)。患者血清 BUN与 lnCK间无相关性。

讨 论

血清Cr水平升高是临床常见的现象，它常被认为是肾功能损伤比较特异的指标，但其原因却很复杂。本研究观察到本组甲减患者中约15%血清Cr水平增高，但临床医师常考虑的引起Cr升高的继发性原因有紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎、骨髓瘤肾病、糖尿病肾病及药物性肾脏损害等，较少注意到甲减也可能是引起血清Cr升高的原因之一，因此若对甲减时的血清Cr水平变化认识不足，则可能出现误诊或漏诊［6］。加强对该问题的认识，对开拓临床思路，避免漏诊和误诊有着积极的意义。既往文献多针对甲减患者治疗前后的血清Cr水平进行研究，但还未见文献分析甲减患者血清Cr水平和各指标间的相互关系，故本研究主要就血清Cr水平的影响因素进行探讨。

本组临床甲减患者均有甲减的典型临床表现，且FT3、FT4降低，TSH增高，而亚临床甲减患者也都符合相应的诊断标准，故考虑甲减的诊断成立。这些患者的血清Cr水平随血清BUN、性别和年龄变化的趋势符合健康人血清Cr水平的变化规律［7］，说明本组数据真实、可靠。

本研究观察到，本组患者中15%血清Cr值超过正常值上限，说明甲减患者中普遍存在血清Cr升高的现象。在去除了年龄和性别的混杂因素后，本组甲减患者的血清Cr仍与其血清甲状腺激素水平呈明显负相关，且将本组患者分为亚临床甲减和临床甲减组后，可观察到，临床甲减组患者血清Cr水平明显高于亚临床甲减组，说明患者血清甲状腺激素水平越低，血清Cr水平越高。亚临床甲减组患者血清Cr水平与血清FT3和FT4无关。这说明与患者血清Cr水平相关的应为血清FT3、FT4水平，而非TSH。

进一步的研究观察到，经过甲状腺激素治疗后，随着患者甲状腺功能的改善，血清Cr水平也明显降低。Kreisman等［8］的研究也曾观察到在甲减状态下患者血清Cr水平增高，而甲状腺功能恢复后，血清Cr水平恢复正常的现象。这说明甲减时的血清Cr水平升高可能为可逆性。

甲减患者血清Cr水平的升高原因目前还不清楚，Brueckner等［9］学者认为这和甲减患者 CCr的降低有关。本组患者的CCr与FT4呈正相关关系，说明当甲状腺激素缺乏时患者CCr也下降，可以部分解释患者血清Cr水平升高的现象。但患者CCr与血清Cr间并无相关性，说明CCr的下降并不足以解释血清Cr水平的升高，CCr的下降并非引起患者血清Cr升高的唯一因素。进一步的分析说明，患者血清Cr水平与血清CK水平也呈正相关关系，说明除CCr的降低外，血清CK水平的升高也可能影响患者血清Cr水平。CK主要存在于骨骼肌和心肌细胞的胞质和线粒体中，在骨骼肌或心肌病变时，血清CK水平可升高［10］。甲减患者常合并肌肉病变，可表现为横纹肌黏液性水肿、肌纤维肥大、肌浆丢失和肌细胞退化，故可出现血清CK水平增高［1］。而Cr也由肌肉代谢产生，甲减引起肌肉的肥大、破坏，也可能导致Cr释放增多。所以，除CCr的下降外，甲减的肌肉病变也可能是Cr增高的因素之一。

从总体水平看，患者血清BUN和Cr水平间呈正相关关系，但BUN值与血清CK、FT3、FT4间无关。作为另一种表征肾功能受损的指标，BUN不是肌肉代谢的产物，而是蛋白质代谢的终末产物，BUN值与血清CK、FT3、FT4间无关说明在甲减状态下，虽然血清Cr水平增高，但患者真实的肾功能可能并未受严重损伤。所以，甲减状态下采用Cr作为表征肾功能的指标并不适合，评价甲减患者的肾功能水平需寻找更特异的指标。

总之，甲减患者血清Cr水平增高并不少见，临床上发现Cr水平增高的患者应注意检查甲状腺功能。这种Cr水平的增高可能并不代表肾功能的明显受损，而与甲减肌病及CCr的下降均有关。甲状腺功能纠正后，甲减引起的Cr水平增高应可恢复正常。

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