乌司他丁联合地塞米松治疗创伤性肺损伤对患者血清一氧化氮及内皮素的影响

王庆秀 刘萃 王庆亮

呼吸窘迫综合征（ARDS）是创伤患者临床较为严重的并发症之一，主要以肺微血管通透性增加引发患者弥漫性肺间质以及肺泡腔水肿致低氧血症发生为主，情况严重时会引发多脏器功能障碍[1-4]。Liu等[5]研究认为，患者ARDS发病过程中，肺内过度、失控性炎症反应以及氧化应激所导致的氧化损伤起关键作用。因此，选择有效药物控制患者炎症反应对ARDS患者的预防和治疗有着极为重要的意义。乌司他丁能够通过抑制炎症介质的释放、细胞因子的级联反应，降低多种蛋白酶对机体组织器官造成的影响和损伤。地塞米松具有较强的抗炎以及抗渗作用，虽然地塞米松、乌司他丁在ARDS的临床治疗中应用较为广泛，但有关两药联合应用的文献报道较少，本研究对52例创伤患者实施乌司他丁联合地塞米松治疗，旨在研究乌司他丁联合地塞米松对创伤性肺损伤患者氧交换指标以及炎症标记物NO及ET-1浓度的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月-2015年1月本院ICU收治的52例创伤性肺损伤（ALI）患者作为研究对象，患者入院后均通过1992年欧美ARDS联席会议中制定的ALI诊断标准确诊。其中男31例，女21例，年龄27~70岁，平均（46.5±11.3）岁。其中交通事故所致ALI患者38例，坠落伤8例，挤压伤6例。患者损伤致入院时间1 h~2 d，平均（5.3±1.2） h。52例患者及其家属对本研究均知情同意，并签署知情同意书，本研究已获本院伦理委员会批准。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组26例。观察组男17例，女9例；年龄27~69岁，平均（46.9±10.5）岁；患者损伤致入院时间1 h~1 d，平均（4.1±1.1） h；对照组男14例，女12例；年龄27~71岁，平均（48.9±10.3）岁；患者损伤致入院时间2 h~1 d，平均（4.6±1.3） h；两组性别、年龄、受创因素以及受创部位等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 患者进入ICU后立即实施常规治疗，首先治疗患者原发病，同时给予患者镇痛镇静药物，并对患者实施常规氧疗以及限制性体液管理和营养支持等。

1.2.1 对照组 对照组在常规治疗基础上接受地塞米松治疗。给予地塞米松片（广东华南药业集团有限公司，国药准字H44024469，规格：0.75 mg/片）口服治疗。药物使用剂量和频率：3.0 mg/次，2次/d，7 d后依据患者病情逐渐减少用量。

1.2.2 观察组 观察组患者在对照组治疗基础上加用乌司他丁治疗。给予注射用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134）静脉滴注。静脉滴注剂量及频率：200 000 U加入100 mL生理盐水中静脉滴注，2次/d，连续治疗7 d。若两组患者常规氧疗后动脉血氧分压低于60 mm Hg，则需要及时对患者实施气管插管或气管切口机械通气，BiPAP为首选通气模式，通气过程中保证患者气道平台压<30 cm H2O。

1.3 观察指标 患者入ICU即刻及第5天抽取患者动脉血并进行血气分析，记录并比较患者治疗第5天PaO2、PA-aDO2以及PaO2/FiO2，在同一时间抽取患者静脉血，待其自行凝固后，离心后分离血清。检测采用EIA酶标记法测定血清中NO与ET-1含量。NO酶联免疫分析试剂盒购自上海西塘生物科技有限公司，ET-1酶联免疫分析试剂盒试剂盒购自美国RapidBioab，严格按照说明书进行操。记录并比较两组需要机械通气的患者数及ARDS发生例数。

1.4 统计学处理 将数据纳入SPSS 19.0统计软件中进行分析，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，计量资料以（s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组机械通气使用率及ARDS发生率比较 观察组ARDS发生率及机械通气使用率均低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组机械通气使用率及ARDS发生率比较 例（%）

2.2 两组治疗前后血气指标比较 治疗前，两组PaO2、PA-aDO2及PaO2/FiO2比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗第5天，两组PaO2、PaO2/FiO2高于治疗前，而PA-aDO2低于治疗前，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组PaO2、PaO2/FiO2高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后NO及ET-1浓度比较 治疗前两组NO及ET-1浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗第5天，两组NO及ET-1浓度低于治疗前，观察组NO及ET-1浓度改善程度优于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表2 两组治疗前后血气指标比较（s） mm Hg

表2 两组治疗前后血气指标比较（s） mm Hg

*P<0.05，与治疗前比较；△P<0.05，与对照组比较

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表3 两组治疗前后NO及ET-1浓度比较（s） μmol/L

表3 两组治疗前后NO及ET-1浓度比较（s） μmol/L

*P<0.05，与治疗前比较；△P<0.05，与对照组比较

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3 讨论

ARDS是一种常见的临床危重症综合征，临床表现为顽固性低氧血症和非心源性肺水肿。该病起病迅速，如未及时采取有效治疗措施，极易导致患者死亡。全身炎症反应是导致ARDS的根本病因，导致了过度或失控的炎症反应[6]。炎性细胞因子使肺毛细血管扩张并增加其通透性，弥漫性微小肺不张，顺应性下降，V/Q比例降低而导致ARDS[7-8]。

抑制患者过度局部炎症反应是治疗ARDS的关键。糖皮质激素能够降低患者肺毛细血管通透性，同时减少渗出，降低患者肺间质水肿发生率，改善多种促炎细胞因子水平，从根本上减少致病因素，从而改善患者肺部炎症反应情况及肺部组织损伤情况[9-10]。乌司他丁由肝脏分泌，属于人体内源性抑炎物质，代谢后进入尿液，能够结合如粒细胞弹性蛋白酶、胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶等多种酶类，结合酶后抑制酶的活性，并促进降解酶类。同时稳定溶酶体膜，抑制体内多种蛋白酶，清除氧自由基，抑制机体的过度炎症反应，改善肺的缺血再灌注损伤，使肺充血、水肿和渗出程度减轻，改善肺的氧合指数及肺顺应性[11]。对ARDS患者肺泡灌洗液中性粒细胞单行蛋白酶与乌司他丁的浓度关系进行的研究显示，患者肺泡灌洗液中性粒细胞弹性蛋白及患者体内乌司他丁浓度均显著高于正常人。进一步对患者进行病理分析后发现，ARDS患者体内乌司他丁浓度不能抑制肺泡灌洗液中粒细胞弹性蛋白酶的升高，即ARDS患者在炎症应答机制下所产生的乌司他丁不足以抑制粒细胞弹性蛋白酶对肺组织的损伤，因此，对ARDS患者及时进行外源性乌司他丁补充对患者的临床治疗有极为重要的意义。

本研究结果显示，观察组治疗第5天，氧交换指数升高，可能与乌司他丁能够抑制氧自由基有关。谷藏言等[12]指出，乌司他丁对患者低氧血症有良好的纠正作用，能降低患者应激状态下炎症反应发生率。本研究结果显示，治疗第5天，观察组PaO2、PaO2/FiO2升高程度以及PA-aDO2降低程度显著优于对照组。NO是近年来发现的一种内皮细胞源性分子物质，它广泛存在于机体各组织器官，可参与机体很多生理病理过程。在肺损伤过程中细胞中的一氧化氮合酶（NOS）过度表达可催化产生NO，有超氧阴离子自由基O2－存在时迅速与其反应生成氧化毒性更强的过氧亚硝基（ONOO2－）引起脂质过氧化反应，导致上皮细胞脱落、功能变性，甚至死亡，从而加重炎症反应，与ALI的发生发展密切相关[13]。因此，抑制体内过多的NO合成可能是ARDS治疗及预防的新靶点。ET-1在ARDS早期即已出现，主要刺激血管平滑肌细胞增殖，促进TNF-α、IL-1等细胞因子释放，参与ARDS中的肺动脉高压形成及纤维蛋白渗出[14-15]。观察组NO和ET-1浓度改善程度显著优于对照组，进一步提示乌司他丁联合地塞米松提高患者氧交换率、改善患者低氧血症、降低患者炎症反应作用显著，这可能与乌司他丁对过度炎症反应的抑制和提高氧交换率等作用有关。

本研究结果显示，乌司他丁联合地塞米松治疗创伤性肺损伤能够有效改善患者血气指标，降低患者血清NO和ET-1浓度，提高患者氧交换率，改善患者低氧血症，值得临床进一步推广应用。

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