低分子肝素抗凝治疗对子痫前期产妇血清MMP-9、胱抑素C水平的影响*

张丽 易箐 崔霞

子痫前期是特有的妊娠期并发症，属于妊娠期高 血压的疾病类型之一。早发型重度子痫前期，严重影响产妇及其婴儿的身体健康[1]。文献[2-3]显示，基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）与胱抑素C（Cystatin C，CyC）在子痫前期发生与发展中具有重要的作用，两者在子痫前期病情的评估中具有重要的价值。抗凝治疗在改善子痫前期病情程度中的价值显著。但关于低分子肝素抗凝治疗对子痫前期产妇血清MMP-9、胱抑素C水平的影响研究罕见，本研究就这一问题进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月-2015年1月本院产科分娩的单胎子痫前期患者97例作为研究对象。全部患者自愿参加本研究并签署知情同意书，本研究经广东省妇幼保健院医学伦理委员会批准。采用随机数字表法将其分为观察组与对照组，观察组49例，年龄21~40岁，平均（30.85±6.01）岁；孕周28~36周，平均（32.96±2.14）周；初产妇36例，经产妇13例；入院时收缩压（SBP）（155.24±12.41）mm Hg，舒张压（DBP）（97.41±10.25）mm Hg；对照组48例，年龄22~41岁，平均（30.91±6.15）岁；孕周28~36周，平 均（32.94±2.11） 周； 初 产 妇36例， 经 产 妇12例；入院时SBP（155.19±12.38）mm Hg，DBP（97.39±10.18）mm Hg。两组年龄、孕周、孕产次与入院时血压水平等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：全部患者均符合《妇产科学》第8版关于子痫前期的诊断标准[4]；单胎分娩。排除标准：具有药物过敏史或肝素过敏史，合并肝功能异常，出血性疾病，预期24 h内自然分娩或剖宫产患者，合并血液系统疾病、消化道溃疡、颅内高压、凝血功能异常与精神性疾病等。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 对照组采用常规治疗：（1）左侧卧位休息。（2）硫酸镁冲击治疗联合硫酸镁维持量解痉治疗。（3）对于具有降压治疗指征患者采用硝苯地平联合拉贝洛尔药物口服治疗，对于血压控制尚不稳定者采用静脉降压药物治疗。（4）对于孕周少于34周患者采用促胎儿肺部成熟治疗。（5）严密监测患者每日出入量、脉搏与血压等情况，鼓励患者食用优质蛋白、复方氨基酸胶囊。（6）对于合并羊水偏少的产妇静脉滴注能量合剂以改善胎盘灌注。观察组患者在常规治疗的基础上采用低分子肝素（商品名：齐征；生产企业：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字H20030429）4100 IU，皮下注射，1次/d，7 d为一疗程，14 d为总疗程。

1.3.2 检测方法 全部产妇于治疗前后采集肘静脉血3 mL，置入未加抗凝剂试管中，静置30 min，采用4000 r/min离心操作15 min，分离血清2 mL置于EP管中，置于-70 ℃中低温保存待测，采用酶联免疫吸附 试 验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清MMP-9，严格按照MMP-9试剂盒（美国R&D公司）说明书操作。采用乳胶颗粒增强免疫散射浊度法测定血清CyC水平，严格按照CyC试剂盒（德国Dade Behring公司）说明书操作。

1.4 统计学处理 本研究数据采用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料以（s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组SBP、DBP、终止妊娠孕周及新生儿出生体重比较 观察组SBP、DBP水平均明显低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），观察组终止妊娠孕周、新生儿出生体重均明显优于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组SBP、DBP、终止妊娠孕周及新生儿出生体重比较（s）

表1 两组SBP、DBP、终止妊娠孕周及新生儿出生体重比较（s）

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2.2 两组治疗前后血清MMP-9、CyC水平比较 治疗前，两组血清MMP-9、CyC水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，全部患者血清MMP-9、CyC水平均明显低于治疗前，观察组血清MMP-9、CyC水平均明显低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血清MMP-9、CyC水平比较（s）

表2 两组治疗前后血清MMP-9、CyC水平比较（s）

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2.3 两组妊娠结局比较 两组自然分娩率与剖宫产率比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组妊娠合并症发生率明显低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05），见表 3。

3 讨论

子痫前期病理原因及其发生机制尚未完全明确。近期研究显示，滋养细胞对子宫内膜侵蚀不足导致“胎盘浅着床”，造成胎盘缺氧、缺血，最终导致子痫前期发生与发展[5]。MMP-9在评估滋养细胞侵蚀中具有重要的意义。肾脏是子痫前期产妇病变累及的常见器官，早期肾功能改变对子痫前期产妇的诊断与治疗效果评估具有重要的作用[6]。血清尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）是评估肾小球滤过率（GFR）的常规指标，但由于两者容易受机体代谢率、饮食等因素的影响，难以精确评估GFR[7]。同时，相关研究证实，子痫前期患者常合并肾功能受损，早期肾功能受损时，GFR仍处于正常参考值，而CyC水平可能增加[8]。另一方面，内皮细胞损伤、促凝因子与抗凝因子失衡、血液高凝状态是子痫前期病理生理过程中的重要环节。子痫前期患者的临床表现为蛋白尿、高血压与胎儿生长受限等，严重者甚至出现弥散性血管内凝血（DIC）、溶血、肝酶升高及血小板减少综合征（HELLP）、胎儿生长受限（FGR）与胎盘早剥等并发症[9]。因此，纠正血液高凝状态是子痫前期的重要治疗手段。低分子肝素抗凝治疗有助于改善妊娠结局与围产结局，低分子肝素是普通肝素经蛋白酶裂解而形成的小分子肝素，分子量约为4000~6500 D，其能溶解血栓，降低血小板聚集，通过激活血管活性物质与血管紧张素，从而抑制血管收缩，改善器官血流灌注量[10-11]。但关于低分子肝素抗凝治疗对子痫前期患者血清MMP-9与血清CyC水平的影响研究罕见。

表3 两组分娩方式及妊娠合并症比较

本研究结果显示，与常规治疗患者比较，联合低分子肝素抗凝治疗患者SBP、DBP水平明显降低，终止妊娠孕周明显延长，新生儿出生体重明显增高。治疗前，两种治疗方式患者血清MMP-9、CyC水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，全部患者血清MMP-9、CyC水平明显低于治疗前，其中联合低分子肝素抗凝治疗患者血清MMP-9、CyC水平明显低于常规治疗患者。两种治疗方式患者自然分娩率与剖宫产率比较差异无统计学意义（P>0.05），但联合低分子肝素抗凝治疗患者妊娠合并症发生率明显降低。大量研究显示，子痫前期患者广泛存在凝血功能异常，抗凝治疗在改善妊娠结局中具有重要的意义[12]。低分子肝素通过降低血小板聚集功能与促进血栓溶解，从而显著改善凝血功能，同时通过抑制血管收缩，从而显著改善脏器血液循环功能，最终改善子痫前期患者的病情程度与妊娠结局[13]。MMP-9（明胶酶B），是胎盘滋养细胞分泌的蛋白水解酶之一，具有促进细胞浸润，降解胎盘蜕膜基质，从而降低胎盘滋养细胞对子宫内膜侵蚀功能，导致胎盘浅着床，导致子痫前期病情的发生与发展[14]。CyC是胱抑素蛋白超家族成员之一，胱抑素通过肾脏组织代谢，经肾小球滤过，从而抑制胱抑素进入血液循环。相关文献[15]显示，子痫前期产妇肾小球滤过功能显著降低，从而导致肾小球对CyC的清除功能降低，CyC进入血液循环，导致血清CyC水平显著增高。因此，血清MMP-9、CyC水平的增高幅度与子痫前期病情程度具有紧密的关系，血清MMP-9、CyC水平越高，子痫前期病情越严重，其对妊娠结局的负面影响越严重。反之，通过低分子肝素抗凝治疗可显著降低血清MMP-9、CyC水平，从而显著改善子痫前期患者的妊娠结局。

综上所述，分子肝素抗凝治疗可通过显著降低子痫前期产妇血清MMP-9、CyC水平，并显著改善妊娠结局，值得临床推广应用。

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