吡喹酮衍生物DW-3-15对日本血吸虫PZQ抗性虫体的生物学效应观察

赵 波，关志勋，段中良，许 静，曹 蕴，林 彩，王言言，夏超明

吡喹酮衍生物DW-3-15对日本血吸虫PZQ抗性虫体的生物学效应观察

赵 波，关志勋，段中良，许 静，曹 蕴，林 彩，王言言，夏超明

目的 通过体外观察吡喹酮(PZQ)衍生物DW-3-15对日本血吸虫PZQ抗性虫体的生物学效应，探讨该衍生物作为抗日本血吸虫候选新药的潜在价值。方法 单性日本血吸虫尾蚴(70±5条)感染小鼠，21 d后，用PZQ的半数有效剂量(ED50，25.98 mg/kg)对小鼠进行灌胃给药，每天一次，连续30 d，停药21 d后，再给予小鼠治疗剂量PZQ(200 mg/kg)，连续5 d，停药2周后肝门静脉灌注收集虫体，置DMEM培养液中培养，分别加入不同浓度PZQ和DW-3-15，作用16 h后换新鲜培养液，继续培养72 h，每隔24 h体视显微镜下观察、记录一次虫体活力和形态变化，评价诱导虫体对PZQ及DW-3-15的敏感性。结果 PZQ和DW-3-15体外作用于未诱导日本血吸虫成虫的临界致死浓度(作用虫体72 h活力降低率达90%的最低浓度)分别为14 μmol/L和45 μmol/L；诱导虫体对PZQ的敏感性较未诱导虫体显著下降，是其临界致死浓度的8倍(112 μmol/L)，而诱导虫体对DW-3-15的敏感性与未诱导虫体相比没有明显差异，临界致死浓度仍为45μmol/L。结论 经诱导的日本血吸虫PZQ抗性虫体对DW-3-15没有交叉抗性；提示DW-3-15抗日本血吸虫的靶点可能与PZQ不同，具有作为抗日本血吸虫候选新药的潜在价值，值得进一步研究。

日本血吸虫；吡喹酮；DW-3-15；交叉抗性

血吸虫病(schistosomiasis)是由裂体吸虫属血吸虫引起的一种人畜共患、慢性消耗性寄生虫病，分布广泛，严重损害人类健康，主要流行于热带和亚热带地区，据报道，仅在撒哈拉以南的非洲每年就有将近30万人死于血吸虫病[1-4]。

20世纪70年代中期，吡喹酮(praziquantel)的发明是抗血吸虫病药物发展史上的一个里程碑。由于该药口服方便、低毒、高效和疗程短(1～2 d)，适于群体治疗,故迅速得到推广应用,并对全球血吸虫病的防治产生深远影响[5]。在许多国家，使用PZQ大规模治疗血吸虫病获得成功[6-7]，并且因为它的效应优势和低廉的价格，已经成为大多数国家血吸虫病治疗的首选药物[8-9]，但仅仅依赖一种药物治疗疾病是非常危险的[10]，往往存在抗药性产生的可能性。 PZQ 的广泛使用也可能促进其抗性虫株的产生，已有关于抗PZQ曼氏血吸虫虫株产生的报道(现场和实验室)[11]。虽然目前还没有日本血吸虫对PZQ有抗性的临床证据，但如果抗性株一旦出现，而没有替代药，将使血防工作受到严重威胁，故发展抗血吸虫新药具有重要意义。

本研究应用前期优化的日本血吸虫PZQ抗性虫体诱导方案[12]，获得对PZQ具有一定程度抗性的虫体，体外观察其对PZQ衍生物DW-3-15的敏感性，探讨诱导虫体对PZQ和DW-3-15是否存在交叉抗性，评价DW-3-15作为抗日本血吸虫候选新药的潜在价值。

1 材料

1.1 阳性钉螺与实验动物 日本血吸虫阳性钉螺购于江苏省血吸虫病防治研究所。

ICR小鼠由苏州大学实验动物中心提供，雌性，6～8周龄，20～25 g，清洁级。

1.2 药物与试剂 1)片剂PZQ，南京制药厂有限公司生产。2)粉剂DW-3-15，苏州大学药学院合成。3)青霉素-链霉素溶液(Penicillin-Streptomycin Solution)、培养液(DMEM/LOW GLUCOSE)均购自HyClone公司。4)胎牛血清，购自浙江天杭生物科技有限公司。5) 氯化钠(NaCl)，二水合柠檬酸三钠，氢氧化钠(NaOH)，二甲基亚砜(DMSO)均为国产分析纯。

2 方 法

2.1 药物与试剂配制 1)生理盐水：称NaCl固体8.5 g，用双蒸水溶解，用10 mol/L NaOH溶液调pH值至7.2～7.4，最后用双蒸水定容至1 000 mL，高压灭菌后备用。2)柠檬酸钠溶液：分别称量NaCl固体8.5 g、二水合柠檬酸三钠固体15 g，溶于双蒸水，用10 mol/L NaOH溶液调pH值至7.2～7.4，最后用双蒸水定容至1 000 mL，高压灭菌后备用。以上两种溶液用前均置37 ℃培养箱预热。3)药物配制：小鼠体内用药用双蒸水配制，根据亚治疗剂量(ED50，25.98 mg/kg)和治疗剂量(200 mg/kg)、小鼠体重和个数、用药天数计算后分别配制；体外实验用药均用DMSO配制，先配制成合适的工作浓度，4 ℃冰箱保存备用，体外用药时根据实际需要浓度加入适当体积。4)DMEM(Dulbecco-modified Minimum Eagle’Medium)完全培养液：按DMEM(LOW GLUCOSE)100 mL、胎牛血清20 mL、青霉素/链霉素溶液1.2 mL的比例配制，所用容器均需经泡酸和灭菌处理，无菌操作，短期内4 ℃冰箱保存备用。

2.2 实验动物模型建立

(1)日本血吸虫单性感染小鼠模型的建立

按常规逸尾蚴方法获得日本血吸虫尾蚴，单只阳性钉螺逸出的日本血吸虫尾蚴(单性)70±5条经腹部皮肤感染每只小鼠，共150只。

(2)日本血吸虫PZQ抗性虫体的诱导

将上述同时感染的小鼠分为两组，一组作为未诱导对照组，另一组用于PZQ抗性虫体诱导。根据本课题组前期实验测得的PZQ治疗小鼠体内日本血吸虫的半数有效致死剂量(ED50，25.98 mg/kg)配制PZQ混悬液，对感染后21 d的诱导组小鼠进行灌胃给药，每天于相同时间点灌胃一次，每鼠给药体积为0.3 mL，连续给药30 d。停药21 d，再用治疗剂量(200 mg/kg)PZQ连续给药5 d，每天一次。给药结束2周后，同时解剖两组小鼠，采用肝门静脉灌注法收集虫体。

2.3 日本血吸虫体外培养 将上述收集到的雄性成虫，置于六孔细胞培养板中，每孔5条虫、3 mL DMEM完全培养液，分别加入不同浓度的药物，置37 ℃、5%CO2培养箱中培养过夜(作用16 h)后，吸出培养液，用生理盐水将虫体清洗两次，更换新的培养液，继续培养72 h，期间每隔24 h在体视显微镜下观察并记录一次虫体活力情况，并进行评分。

上述操作均为无菌操作。

用DMSO配制体外用药，对照组加DMSO(参考实验组最高加药量)。对照组虫体需维持100%的存活状态，如有污染的情况，本次实验视为无效。

2.4 体外培养日本血吸虫活力观察

(2)活力评分标准：

根据虫体的活动力、体态柔和度及透明度将体外培养的日本血吸虫给予不同的分值，具体评分标准如下：

3分：虫体运动活跃、体态柔和、颜色透明。

2分：虫体活动力略差、体态稍僵硬、颜色为半透明；

1分：虫体仅头部或尾部轻微活动、体态僵硬、颜色呈白色、不透明；

0分：虫体仍处于收缩状态，没有恢复运动，不透明，定义为“死亡”；

2.5 统计学处理 分别将各组的虫体存活数量、活力分值等数据输入Excel和SPSS16.0数据库中，上述实验结果以3次重复实验数据的均值表示，进行分析。组间差异比较采用t检验，样本率比较应用χ2检验。以P<0.05作为统计学上有显著性意义的判别标准。

2 结 果

2.1 PZQ和DW-3-15抗日本血吸虫成虫的生物学效应 表1显示，未诱导虫体在PZQ和DW-3-15浓度分别为14 μmol/L和45 μmol/L时，作用72 h后虫体存活率均为20.0%，活力降低率均为93.3%，与未加药组(C)相比差异均有统计学意义(P<0.01)。

表1 PZQ和DW-3-15体外抗日本血吸虫成虫的临界致死浓度

注：上述数据为4次重复实验结果。

Note: The above data is repeated by 4 times.

2.2 诱导虫体对PZQ和DW-3-15的敏感性观察 表2显示，PZQ浓度为14 μmol/L时，作用72 h后诱导虫体存活率仍高达100.0%，活力降低率仅为30.0%，当PZQ浓度高达抗未诱导虫体临界致死浓度的8倍(112 μmol/L)时，作用72 h后虫体存活率降低为35.0%，活力降低率达到88.3%，与未诱导虫体相比，均具有显著性差异(P<0.01)，提示诱导虫体对PZQ的敏感性明显降低；而DW-3-15浓度为45 μmol/L时，作用72 h后诱导虫体存活率仅为30.0%，活力降低率达到90.0%，与未诱导虫体相比没有显著性差异(P>0.05)，提示PZQ抗性虫体对DW-3-15的敏感性没有改变。

2.3 未诱导虫体和PZQ抗性虫体的形态与活力观察

2.3.1 未诱导和诱导虫体经PZQ和DW-3-15作用后即时形态学观察 图1所示，PZQ浓度为14 μmol/L时，加药后未诱导虫体迅速收缩、运动停止、透明度降低(图1-A1)，而抗性虫体反应不如未诱导虫体剧烈，虫体收缩程度较小，尚有部分虫体仍有轻微运动，体态僵硬程度较低，透明度降低不明显(图1-A2)；PZQ浓度升高至112 μmol/L时，抗性虫体才出现明显收缩、运动停止、透明度降低明显(图1-A3)；DW-3-15浓度为45 μmol/L时，抗性虫体和未诱导虫体反应差别不明显，均表现为运动停止、透明度降低，仅蜷缩程度稍有区别，未诱导虫体蜷缩更明显(图1-B1、B2)。DMSO对照组虫体活力状况良好(图1-C)。

2.3.2 未诱导和诱导虫体经PZQ和DW-3-15作用72 h后的形态学观察 图2所示，PZQ作用浓度为14 μmol/L时，未诱导虫体仍处于收缩状态、运动未恢复、呈白色不透明、肿胀明显(图2-A1)，而抗性虫体活力恢复较明显，虫体收缩程度较小，尚有部分虫体头部和尾部轻微运动，体态僵硬程度较轻，仍呈半透明状态、肿胀轻微(图2-A2)；当PZQ浓度升高至112 μmol/L时，抗性虫体才出现明显收缩、虫体僵硬、运动未恢复(图2-A3)；DW-3-15浓度为45 μmol/L时，抗性虫体和未诱导虫体形态无差别，均表现为运动未恢复、透明度降低、虫体僵硬(图2-B1、B2)。DMSO对照组虫体活力状况良好(图2-C)。

表2 诱导虫体经不同浓度PZQ和DW-3-15作用后的虫体活力

注：上述数据为4次重复实验结果。

Note: The above data is repeated by 4 times.

PZQ组：A1(未诱导虫体，14 μmol/L)，A2(诱导虫体，14 μmol/L)，A3(诱导虫体，112 μmol/L) DW-3-15组：B1(未诱导虫体，45 μmol/L)，B2(诱导虫体，45 μmol/L) 对照组：C(未诱导虫体，8 μL DMSO) PZQ Group: A1 (uninduced worms, 14 μmol/L)，A2 (induced worms, 14 μmol/L)，A3 (induced worms, 112 μmol/L) DW-3-15 Group: B1 (uninduced worms, 45 μmol/L)，B2 (induced worms, 45 μmol/L) Control Group: C (uninduced worms, 8 μL DMSO) 注：未加药对照组与DMSO对照组虫体形态一致。 The morphology of worms in the group with no drug is the same as the DMSO group.

图1 未诱导和诱导虫体经PZQ和DW-3-15作用后的即时形态

Fig.1 Instant morphology of worms post-exposure to PZQ and DW-3-15

3 讨 论

PZQ抗血吸虫的作用机制仍不清楚[13]，这在很大程度上限制了抗血吸虫新药的研发进展，而抗药性病原体的出现往往比新药物的研发速度快[14]。所以，在已有抗血吸虫药物基础上设计与PZQ作用靶点不同的衍生物将可能是一条有效途径。

PZQ组：A1(未诱导虫体，14 μmol/L)，A2(诱导虫体，14 μmol/L)，A3(诱导虫体，112 μmol/L) DW-3-15组：B1(未诱导虫体，45 μmol/L)，B2(诱导虫体，45 μmol/L) 对照组：C(诱导虫体，8μL DMSO) PZQ Group：A1(uninduced worms，14 μmol/L)，A2(induced worms，14 μmol/L)，A3(induced worms，112 μmol/L) DW-3-15 Group：B1(uninduced worms，45 μmol/L)，B2(induced worms，45 μmol/L) Control Group：C(induced worms，8 μL DMSO) 注：未加药对照组与DMSO对照组虫体形态一致。 The morphology of worms in the group with no drug is the same as the DMSO group.

图2 未诱导和诱导虫体经PZQ和DW-3-15作用72 h后形态

Fig.2 The morphology of worms 72 h post-exposure to PZQ and DW-3-15

1994年，Fallon等[15]首次证实在实验室条件下通过连续药物压力可以建立抗PZQ曼氏血吸虫虫株，之后在非洲血吸虫病流行区塞内加尔和埃及，相继发现了对PZQ耐受的曼氏血吸虫虫株[16-17]。实验室和现场不断出现的血吸虫耐药或抗药现象，引起科研工作者的广泛关注。

Coles等[18]认为血吸虫耐药性(tolerance)是指血吸虫对药物先天性不敏感，在虫体未暴露于药物之前就已具有。如埃及血吸虫对奥沙尼喹(oxamniquine)天然耐受。血吸虫抗药性(resistance)是指原来对药物敏感的种群出现了对该药物的反应性显著下降，或者与一个完全敏感种群相比，此种群对该药物的反应性明显低下，即认为此种群具有了抗药性。抗药性是可遗传的。这种改变的原因是种群中对药物反应性低下虫体数量的增加。抗药程度可以是部分的、也可以是完全的，当宿主可耐受的最大剂量药物对血吸虫无效时，即是完全抗药。

另有研究者对实验室抗药性血吸虫诱导方法进行改进，为血吸虫抗药性相关研究提供手段。如Flávia FB Couto等[19]为阐明血吸虫抗药机制，创建了一种新的、有效、快速、简单而价廉的抗药性诱导方法。他们采用100 mg/kg PZQ处理感染曼氏血吸虫的光滑双脐螺，连续5 d，共作用3次，每次间隔1周。然后应用这些光滑双脐螺逸出的尾蚴感染小鼠，之后进行的一系列体内外实验均证实了经诱导后的成虫对PZQ的敏感性明显降低。其中体内实验显示，用PZQ治疗小鼠后，体内虫负荷较未诱导对照组明显升高，PZQ ED50值也明显升高。

本课题组在日本血吸虫PZQ抗性虫体诱导方法上也进行了一系列探索和实验，已建立本实验室较稳定的诱导方法[20]。

首先应用PHARM verson4.2软件测得本批次片剂PZQ抗小鼠体内日本血吸虫的ED50值为25.98 mg/kg[12]。然后采用此剂量对感染单性日本血吸虫的小鼠于21 d后进行灌胃给药诱导抗性虫体。

青蒿琥酯是青蒿素衍生物，最初用作抗疟药，研究发现其对日本血吸虫童虫(7～35 d)具有明显杀伤作用[21]。PZQ对所有种类血吸虫均有效，但只对血吸虫成虫作用明显，抗童虫效应很弱[22]。基于PZQ和青蒿琥酯各自具有的抗血吸虫优势，本课题组采用PZQ与青蒿琥酯的功能基团O-O桥拼接合成获得PZQ衍生物DW-3-15[23]。

前期研究表明DW-3-15在体外和体内对日本血吸虫成虫和童虫均具有显著的抗虫效应。作用于小鼠体内不同发育阶段(1、3、7、14、21、35 d)的虫体，可使减虫率达到60～85%，抗童虫效应与青蒿琥酯相当，并优于PZQ，抗成虫作用与PZQ相仿，特别对整个童虫期及幼虫与成虫混合感染小鼠模型中均显示良好的抗虫效果[24]。

本研究进一步观察DW-3-15对日本血吸虫PZQ抗性虫体的生物学效应，评价PZQ抗性虫体对DW-3-15是否存在交叉抗性，从而对DW-3-15作为抗血吸虫新药的潜在价值做出有意义的评价。

研究结果显示诱导虫体对PZQ敏感性明显下降，PZQ作用于诱导虫体的临界致死浓度是未诱导虫体的8倍(112 μmol/L)；而诱导虫体对DW-3-15的敏感性没有明显改变，临界致死浓度与未诱导虫体相同，均为45 μmol/L。提示PZQ抗性虫体对DW-3-15没有交叉抗性，DW-3-15的作用靶点可能与PZQ不同。

DW-3-15对日本血吸虫成虫及童虫均具有良好的抗虫效应，在血吸虫病的预防和早期治疗中具有重要意义。本研究结果证明PZQ抗性虫体对DW-3-15没有交叉抗性，作用靶点可能与PZQ不同，显示PZQ衍生物DW-3-15具有作为抗日本血吸虫候选新药的潜在价值，值得进一步深入研究。

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Xia Chao-ming, Email: xia-chaoming@163.com

Biological effects of DW-3-15 against praziquantel-resistantSchistosomajaponicum

ZHAO Bo,GUAN Zhi-xun,DUAN Zhong-liang,XU Jing,CAO Yun,LIN Cai,WANG Yan-yan,XIA Chao-ming

(DepartmentofParasitology,MedicalCollegeofSoochowUniversity,Suzhou215123,China)

Resistance to praziquantel (PZQ) forS.japonicumwas induced to evaluate whether there is cross resistance to the PZQ derivative DW-3-15 for PZQ-resistant adult worms ofS.japonicum. The mice infected withS.japonicumwere given subcurative (effective dose required to kill 50% of the worms, ED50) PZQ orally on the 21st day after infection, for 30 consecutive days. Then with 21 days interval mice were treated again with curative (200 mg/kg) PZQ for 5 successive days. Two weeks post-treatment,invitro, we observed that the critical lethal concentration (the lowest dose required to make 72 h vitality reduction reach to 90%) of PZQ against adult worms induced was eight times as high as uninducible worms, while the critical lethal concentration of DW-3-15 against PZQ-resistant adult worms was the same as that of the uninducible. The data revealed that PZQ-resistant adult worms showed no cross resistance to DW-3-15. These results indicate that the targets of PZQ and DW-3-15 againstS.japonicummay be different. DW-3-15 will perhaps be a potentially novel drug for treatment of schistosomiasis.

Schistosomajaponicum; praziquantel; DW-3-15; cross resistance

10.3969/j.issn.1002-2694.2015.09.002

国家863项目(No.2012AA0203006)资助

夏超明，Email:xia-chaoming@163.com

苏州大学医学部病原生物学系，苏州 215123

Supported by the National 863 Project (No. 2012 aa0203006)

R383.2

A

1002-2694(2015)09-0789-06

2015-04-01；

2015-07-14