血管内皮抑制素恩度的药理分析与肝癌治疗的临床评价

李竹岩

血管内皮抑制素恩度的药理分析与肝癌治疗的临床评价

李竹岩

目的 探讨血管内皮抑制素恩度的药理作用, 观察恩度治疗肝癌的临床疗效。方法 选取原发性肝细胞癌（简称肝癌）患者60例, 按照随机对照法分为观察组和对照组, 各30例, 其中观察组给予肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）治疗, 对照组采用单纯的TACE治疗, 观察两组患者治疗前、治疗后1、3、7、15、30 d血清血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、骨桥蛋白（OPN）水平的变化。结果 治疗前两组的血清VEGF、MMP-9、OPN水平比较,差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后各时间节点观察组血清VEGF、MMP-9、OPN水平与治疗前比较,差异无统计学意义（P>0.05）；而对照组治疗后各时间节点血清VEGF、MMP-9、OPN水平均较治疗前明显升高, 差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 血管内皮抑制素恩度治疗肝癌可以有效抑制肿瘤新生血管的形成, 降低肿瘤复发转移的几率, 延长患者的生存时间, 提高生存率, 其作用机制可能与抑制TACE术后血浆VEGF、MMP-9、OPN水平有关。

血管内皮抑制素；血管内皮生长因子；基质金属蛋白酶9；骨桥蛋白

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma HCC）是我国常见的恶性肿瘤之一, 经肝动脉化疗栓塞治疗已成为不能切除及治疗后复发HCC的首选治疗方法, 研究发现TACE治疗后肿瘤在缺血缺氧的条件下诱导的新生血管生成是导致肿瘤复发转移的重要原因［1］。因此, 抑制TACE治疗后肿瘤新生血管的生成可以提高TACE治疗效果。本研究采用TACE联合血管内皮抑制素治疗HCC, 在观察短期疗效的同时, 检测治疗前后血清VEGF、MMP-9、OPN的变化, 探讨TACE联合血管内皮抑制素治疗HCC的作用机制, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年4月～2014年4月本院收治的原发性HCC患者60例。按照随机数字表法分为观察组和对照组, 各30例。观察组中, 男16例, 女14例, 年龄39～69岁, 平均年龄（53.79±5.39）岁, 病程3个月～3年, 平均病程（6.39±5.46）个月；对照组中, 男17例, 女13例, 年龄42～71岁,平均年龄（54.58±5.64）岁, 病程4个月～3.5年, 平均病程（7.61±6.36）个月。两组的性别、年龄等一般资料比较, 差异无统计学意义（P>0.05）, 具有可比性。

1.2 治疗方法 观察组：采用TACE联合重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度；生产企业：山东先声麦得津生物制药有限公司；国药准字S20050088；规格：15 mg/支）治疗,治疗前给予恩度15 mg+500 ml生理盐水, 静脉滴注, 1次/d,连用3 d, TACE术中超选择肿瘤供血动脉后先灌注3 ml的碘化油乳剂, 再灌注30 mg恩度, 然后再灌入剩余的碘化油乳剂, 最后用Embosphere微球栓塞血管。碘化油乳剂配方为洛铂20～40 mg/m2+表柔比星20～40 mg/m2+碘化油, 用量根据肿瘤大小及其血供情况而定, 总量不超过30 ml。对照组：采用单纯的TACE治疗, 化疗及栓塞方案同观察组。

1.3 观察指标 观察治疗前和治疗后1、3、7、15、30 d血清VEGF、MMP-9、OPN水平的变化, 观察两组患者的肿瘤血管抑制情况、肿瘤控制情况、不良反应发生情况, 随访观察1年生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS14.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ χ-±s）表示, 采用t检验；计数资料以率（%）表示, 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

治疗前两组的血清VEGF、MMP-9、OPN水平比较, 差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后各时间节点观察组血清VEGF、MMP-9、OPN水平与治疗前比较, 差异无统计学意义（P>0.05）；而对照组治疗后各时间节点血清VEGF、MMP-9、OPN水平均较治疗前明显升高, 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1, 表2, 表3。

表1 两组治疗前后血清VEGF水平比较（ χ-±s, ng/ml）

表2 两组治疗前后血清MMP-9水平比较（ χ-±s, ng/ml）

表3 两组治疗前后血清OPN水平比较（ χ-±s, ng/ml）

3 讨论

TACE是治疗原发性HCC尤其是中晚期HCC的主要手段, 已经证实TACE治疗可有效缩小肿瘤, 提高患者生存质量, 延长生存期［2］。然而, TACE非根治性治疗, 其远期疗效并不理想, 其5年生存率不足10%。

有研究采用ISA法检测猕猴连续9个月静脉注射重组人血管内皮抑制素血清中抗体IgG。给药后产生的抗体与剂量、时间有关, 剂量越高产生抗体的猕猴数量越多, 且产生抗体的滴度也越高。抗体在给药1个月后就能检测到, 抗体滴度随时间发生变化, 一般给药前3个月抗体滴度较稳定, 而5、7、9、10个月抗体滴度下降, 甚至抗体消失。通过采用细胞测活方法分析血清中本品的活性, 结果活性没有变化, 表明产生的抗体为非中和抗体［3］。人的抗体测定方法同上, 检测患者血清中抗本品的IgA、IgG、IgM、IgE及抗His-tag抗体。在接受检测的31例受试患者中, 治疗组20例、对照组11例,结果治疗组2例出现抗本品抗体IgA阳性, 产生时间分别是第32天、24个月, 1例出现抗体IgA阳性；对照组2例显示IgG阳性, 滴度均为1：10, 其余患者治疗后均检测不出抗体反应。低滴度（1：10）的抗血清抗体试验未见中和本品生物活性的作用。

VEGF是血管生成的主要调控因子, 在肿瘤血管生成中起重要作用［4］。MMP-9是MMP家族的一个成员, OPN是一种糖基化磷酸蛋白, 它能促进肿瘤细胞趋化粘附、迁移, 促进肿瘤细胞外基质降解。本研究对照组治疗后各时间节点血清VEGF、MMP-9、OPN水平均较治疗前明显升高, 而观察组治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）, 说明恩度除了有抑制肿瘤新生血管生成的作用, 还可以通过抑制MMP-9、OPN等细胞因子水平, 降低肝癌TACE治疗后复发转移的几率。

综上所述, TACE联合血管内皮抑制素恩度治疗HCC, 可以提高临床疗效, 其作用机制与抗肿瘤新生血管形成及抑制MMP-9、OPN等相关细胞因子的表达有关。

［1］ Zheng YB, Zhan MX, Zhao W, et al.The relationship of kinase insert domain receptor gene polymorphisms and clinical outcome in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib.Med Oncol, 2014 ,31（10）:209-212.

［2］ 方剑, 詹银楚, 姜仁鸦,等.人血管内皮抑制素联合化疗栓塞在伴有门静脉癌栓的原发性肝癌中的治疗作用.中华实验外科杂志, 2013, 30（12）:2706.

［3］ Ren Z, Wang Y, Jiang W, et al.Anti-tumor effect of a novel soluble recombinant human endostatin: administered as a single agent or in combination with chemotherapy agents in mouse tumor models.PLoS One, 2014, 9（9）:e107823.

［4］ 徐丽叶,蒋葵,郑培实.恩度联合TP方案治疗中晚期非小细胞肺癌的临床观察.中国医学创新, 2011, 8（17）:15-16.

Pharmacological analysis of endostatin endostar and its clinical evaluation in liver cancer treatment

LI Zhu-yan.
Department of Pharmacy, Shandong Zoucheng City People’s Hospital, Zoucheng 273500, China

Objective To investigate the pharmacological effect of endostatin endostar, and to observe its clinical effect in liver cancer treatment.Methods A total of 60 primary hepatocellular carcinoma （liver cancer） patients were randomly divided into observation group and control group, with 30 cases in each group.The observation group received transcatheter arterial chemoembolization （TACE） combined with endostatin injection（endostar） for treatment, and the control group received TACE treatment alone.Changes of serum vascular endothelial growth factor （VEGF）, matrix metalloproteinase 9 （MMP-9）, and osteopontin （OPN） levels were observed before treatment and after 1, 3, 5, 7, 15, 30 d of treatment in the two groups.Results The difference of serum VEGF, MMP-9, and OPN before treatment between the two groups had no statistical significance （P>0.05）.After treatment, the levels of VEGF, MMP-9, and OPN at each time points had no statistically significant difference with those before treatment （P>0.05）.The control group had much higher levels of VEGF, MMP-9, and OPN at each time points after treatment than those before treatment, and the difference had statistical significance（P<0.05）.Conclusion Endostatin endostar in treating liver cancer can effectively suppress tumor angiogenesis, reduce relapse and metastasis rates, lengthen survival time, and improve survival rate.Its mechanism may berelated with suppression of serum VEGF, MMP-9, and OPN levels after TACE.

Endostatin; Vascular endothelial growth factor; matrix metalloproteinase 9; Osteopontin

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.10.002

2015-01-26］

273500 山东省邹城市人民医院药剂科