生长激素治疗儿童特发性矮身材的促生长疗效与血清IGF-1、IGFBP-3关系研究

侯小霞 娄丹 乔召华

·论著·

生长激素治疗儿童特发性矮身材的促生长疗效与血清IGF-1、IGFBP-3关系研究

侯小霞 娄丹 乔召华

目的 分析基因重组人生长激素(r-hGH)治疗特发性矮身材(ISS)儿童的促生长疗效与血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)的关系。方法 50例ISS儿童给予国产r-hGH治疗12个月。治疗前、治疗后的每3个月分别测定身高、体重、血糖、甲状腺功能、IGF-1及IGFBP-3等, 并在治疗前、治疗后的6个月及12个月测定骨龄。结果 治疗后的身高、生长速率(GV)均较治疗前增高(P＜0.05)；骨龄与年龄之比(BA/CA)在治疗后6、12个月与治疗前相比,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后每3个月的IGF-1、IGFBP-3均较治疗前增加, 差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗前IGF-1、IGFBP-3与治疗后每3个月的GV增加量均呈负相关(P＜0.05)。治疗后每3个月IGF-1、IGFBP-3增加量与同期GV增加量均呈正相关(P＜0.05)。结论 r-hGH治疗ISS儿童总体安全有效, IGF-1及IGFBP-3对预测r-hGH治疗ISS的疗效有一定的价值。

基因重组人生长激素；特发性矮身材；胰岛素样生长因子-1 ；胰岛素样生长因子结合蛋白-3

特发性矮身材(idiopathic short stature , ISS)是指各种临床因素不明所致的身高低于-2 SDS, 或者身材比例对称, 但低于预期成年终身高的- 2 SDS, 并排除先天因素所导致的生长发育迟缓。ISS目前是一个排除性诊断, 需要结合临床、生化、内分泌等研究, 以明确原因［1］。2003年美国FDA批准r-hGH可以用于ISS儿童的治疗, 其机制主要通过外源性生长激素(GH)刺激机体产生IGF-1, 并主要与IGFBP-3结合, 最终发挥促生长作用；本研究旨在探讨ISS儿童应用r-hGH的促生长疗效与IGF-1、IGFBP-3之间的关系, 从而判定IGF-1、IGFBP-3预测r-hGH疗效的价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年9月～2013年10月在本院儿童生长发育门诊就诊的ISS儿童50例, 女17例, 男33例, 年龄4.2～14.6岁, 平均年龄(9.65±5.34)岁, 均符合ISS诊断标准［2］。

1.2 方法 所有ISS儿童均由同一人使用同一仪器在同一时间段测量身高、体重, 有经验丰富的医师评估发育和骨龄情况。骨龄采用GP图谱法评估。采集清晨空腹静脉血使用化学发光法测定IGF-1、IGFBP-3。均给予r-hGH(长春金赛)治疗, 剂量0.15 IU/(kg·d), 疗程为12个月。

1.3 观察及随访指标 治疗前及治疗后每3个月检测身高、体重、空腹血糖、甲状腺功能、IGF-1及IGFBP-3等, 观察注射部位及一般情况, 并在6个月及12个月时复查骨龄。

1.4 统计学方法 应用SPSS16.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 组内比较采用单因素方差分析；相关性采用线性相关分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 生长疗效指标 治疗后的身高、GV均较治疗前增高(P＜0.05)；BA/CA在治疗后6、12个月与治疗前相比, 差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 50例ISS儿童治疗前后观察指标的变化(±s)

表1 50例ISS儿童治疗前后观察指标的变化(±s)

指标基础值3个月6个月9个月12个月身高(cm)122.70±17.05 125.34±16.68a127.81±16.44a130.26±16.25a132.65±16.03aGV(cm/年) 3.54±0.57 10.53±2.02a9.89±1.53a9.81±1.62a9.52±1.62a体重(kg)23.44±7.5323.49±6.9423.44±6.6923.63±6.0523.51±5.66 BA/CA 0.91±0.05未测 0.92±0.06b未测 0.92±0.06b

2.2 IGF-1及IGFBP-3治疗前后的变化 治疗后每3个月的IGF-1、IGFBP-3均较治疗前增加, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 50例ISS儿童IGF-1、IGFBP-3治疗前后的变化(±s)

表2 50例ISS儿童IGF-1、IGFBP-3治疗前后的变化(±s)

注：与治疗前比较,aP＜0.05

时间IGF-1(ng/ml)IGFBP-3(μg/ml)基础值187.78±122.214.14±1.43 3个月 256.46±116.71a5.19±0.99a6个月 269.96±117.87a5.79±0.99a9个月 261.74±118.13a5.23±0.92a12个月 254.11±111.28a5.40±0.79a

2.3 IGF-1、IGFBP-3与生长速率的关系 ISS儿童治疗前IGF-1、IGFBP-3与治疗后每3个月的GV增加量均呈负相关(r=-0.49、-0.46、-0.327、-0.31、-0.44、-0.03、-0.37、-0.43, P＜0.05)。治疗后每3个月IGF-1、IGFBP-3增加量与同期GV增加量均呈正相关(r=0.47、0.28、0.09、0.30、0.27、0.19、0.27、0.42), IGF-1增加量与GV的增加量在治疗后的3、6、12个月差异有统计学意义(P＜0.05), IGFBP-3的增加量与GV的增加量在治疗后12个月时差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 不良反应 2例出现轻微头痛, 1例出现局部红斑, 均于1周后自行消失；2例出现亚临床甲状腺功能低下, 给予补充甲状腺素后恢复正常。

3 讨论

随着社会各界对ISS儿童关注的提高, 其治疗的疗效及安全性问题也逐渐受到临床医生的重视。国外学者研究认为适量r-hGH可以改善ISS儿童的最终成人身高［3,4］。本研究显示50例ISS儿童在治疗后整体身高及生长速率与治疗前相比明显增高, 具有生长追赶效应, 提示r-hGH治疗ISS在促进生长方面的有效性。

r-hGH主要是通过IGF-1间接作用于骨骼细胞, 促使其增殖、分化, 最终使身体增长。IGF-1在体内主要以结合蛋白的形式存在；另一种是以游离状态存在, 是其主要的活性形式［5］。机体内IGFBP-3与IGF-1结合最多、作用最强,可以调节IGF-1的水平, 使其更好的发挥作用。两者在血液中的水平基本不受GH脉冲式分泌和昼夜节律变化的影响。Wang等［6］认为身高与血清IGF-1的水平呈正相关。本研究ISS儿童在接受r-hGH治疗后的3、6、9、12个月IGF-1和IGFBP-3水平均较治疗前明显增高, 考虑机体接受大量外源性GH刺激后IGF-1及 IGFBP-3水平也相应增加。

由于应用r-hGH的持续性, 其费用昂贵, 使用r-hGH的疗效监测亟需一个科学合理的监测指标。血清IGF-1、IGFBP-3的动态变化与疗效的关系在生长激素缺乏(GHD)儿童已经证实, 但关于ISS儿童的长期研究相对较少, 国外有研究认为非生长激素缺乏的儿童在使用r-hGH后血清IGF-1显著增高, 提示IGF-1与r-hGH的疗效有相关性［7］。张宇等［8,9］研究认为IGF-1有助于青春期前ISS儿童r-hGH治疗疗效的判断, 并可作为评判r-hGH治疗青春后期ISS儿童疗效的监测指标。本研究结果提示IGF-1及IGFBP-3的血清水平对r-hGH治疗后的生长趋势有一定的预测价值。与杨立础等［10］观点一致。

r-hGH治疗ISS的安全性已被多数学者认可。本研究有2例出现头痛, 考虑可能与r-hGH引起的一过性颅内压增高有关。2例出现亚临床甲状腺功能低下, 可能为大量GH反馈性抑制促甲状腺素的分泌, 最终导致甲状腺素分泌减少所致。本次研究未发现骨龄提前发育。

综上所述, r-hGH治疗ISS儿童总体安全有效, IGF-1及IGFBP-3对r-hGH治疗ISS的疗效有一定的预测价值。

［1］ Carrascosa A, Fernández Longás A, Gracia Bouthelier R, et al. Idiopathic short stature. A literature review and update. An Pediatr(Barc), 2011, 75(3):204.e1-204.e11.

［2］ Cohen P, Rogol AD, Deal CL, et al. Consensus statement on the diognosis and treatment of children with idiopathic short stature:a summary of the growth hormone research society, the lawson wilkins pediatric endocrine society, and the European society for paediatric endocrinology workshop. The Journal of clinical Endocrinology & Metabolism, 2008, 93(11):4210-4217.

［3］ Deodati A, Peschiaroli E, Cianfarani S. Review of growth hormone randomized controlled trials in children with diopathic short stature. Horm Res Paediatr, 2011, 76(3):40-42.

［4］ Dahlgren J. Growth outcomes in individuals with idiopathic short stature treated with growth hormone therapy. Horm Res Paediatr, 2011, 76(3):42-45.

［5］ Teisser R, Flechtner I, Colmenares A, et al. Characterization and prevalence of severe primary IGF-1 deficiency in a large cohort of French children with short stature. Eur J Endocrinol, 2014, 170(6): 847-854.

［6］ Wang Y, Huang M, Jiao JT, et al. Relationship between concentrations of IGF-1 and IGFBP-3 and preoperative depression risk, and effect of psychological intervention on outcomes of highgrade glioma patients with preoperative depression in a 2-year prospective study. Med Oncol, 2014, 31(5):921.

［7］ Smyczynska J, Hilczer M, Stawerska R, et al. Significant increase of IGF-I concentration and of IGF-I/IGFBP-3 molar ratio ingeneration test predicts the good response to growth hormone (GH) therapy in children with short stature and normal results of GH stimulating tests. Neuro Endocrinol Lett, 2013, 34(3):222-228.

［8］ 张宇, 卢立肖.重组人生长激素对青春发育后期特发性矮小患儿的促生长效应及血清IGF-1、IGFBP-3的检测意义. 现代实用医学, 2013, 25(1):18-20.

［9］ 张宇, 李温慈, 应克伟, 等. IGF-1与IGFBP-3在未青春发育特发性矮小儿童生长激素治疗中的意义.中国现代医生, 2013, 51(33):50-52.

［10］ 杨立础, 谢志明, 张宇, 等.特发性矮小症儿童rhGH治疗第八天血清中IGF-1和IGFBP-3变化与疗效关系的研究.海峡药学, 2014, 26(7):172-175.

Research of relationship between growth promotion effect by growth hormone in the treatment of children idiopathic short stature with serum IGF-1 and IGFBP-3

HOU Xiao-xia, LOU Dan, QIAO Zhao-hua.
Department of Pediatrics, The First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, China

Objective To analyze relationship between growth promotion effect by recombinant human growth hormone (r-hGH) in the treatment of children idiopathic short stature (ISS) and serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3). Methods There were 50 children with ISS receiving domestic r-hGH in treatment for 12 months. Their height, weight, blood glucose, thyroid function, IGF-1, and IGFBP-3 were detected before and every 3 months after treatment. Their bone ages were detected before and in 6, 12 months after treatment. Results Height and growth velocity (GV) were higher after treatment than those before treatment (P＜0.05). There was no statistically significant difference of the ratio between bone age and chronological age (BA/CA) before and in 6, 12 months after treatment (P＞0.05). Every 3 months after treatment, IGF-1 and IGFBP-3 were all higher than those before treatment, and their differences had statistical significance (P＜0.05). Both IGF-1 and IGFBP-3 before treatment were negatively correlated with GV increments in every 3 months after treatment (P＜0.05). IGF-1 and IGFBP-3 increments in every 3 months after treatment were negatively correlation with GV increments in the same period (P＜0.05). Conclusion r-hGH is safe and effective in treating ISS children. IGF-1 and IGFBP-3 contains certain value for prediction of curative effect by r-hGH for ISS.

Recombinant human growth hormone; Idiopathic short stature; Insulin-like growth factor-1; Insulin-like growth factor binding protein-3

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.23.001

2015-02-27］

471003 河南科技大学第一附属医院

娄丹