避孕药之父：卡尔·杰拉西

戴吾三

清华大学深圳研究生院，广东 深圳 518055

避孕药之父：卡尔·杰拉西

戴吾三†

清华大学深圳研究生院，广东 深圳 518055

卡尔•杰拉西(1923—2015)，著名科学家、作家，对研发口服避孕药作出重要贡献。1923年10月29日生于维也纳，1939年12月随母移居美国。先后就读于多所学校，1945年在威斯康星大学获有机化学博士学位。1949年入墨西哥的辛泰克斯公司任研究副主管，他和团队成功研制出第一种合成类固醇口服避孕药。1968年在斯坦福大学工业园创建佐伊肯公司，研究昆虫控制方法。杰拉西一生获奖无数，包括美国国家科学奖(1973年，避孕药方面的贡献)；美国国家技术奖(1991年，昆虫控制方面的贡献)等。晚年进行文学创作，出版了5部小说，3部剧本。

卡尔•杰拉西；避孕药；炔诺酮；辛泰克斯；斯坦福大学

2015年1月30日，享有“避孕药之父”“千年中最具影响力的三十大人物”等称誉的美国著名科学家卡尔•杰拉西(Carl Djerassi)1在美国旧金山家中去世，享年92岁。回顾这位杰出人物的传奇一生，充满了创造和奇迹，也多经波折和起伏。

少年移民 辗转求学

1923年10月29日，杰拉西出生于维也纳。其父亲是保加利亚人，母亲是奥地利人。父母同是犹太人，都从事医学。然而两人性情各异，按杰拉西的说法，“母亲是傲慢的德系犹太人，父亲是进取的西班牙犹太人”。杰拉西6岁时父母离异，他由母亲监护。夏天他到住在保加利亚的父亲那里，因为有很多亲戚，小杰拉西感觉更自在。

10岁时，杰拉西进入奥地利的斯佩尔实科中学 (Sperl realgymnasium)，这是著名心理学家西格蒙德•弗洛伊德(Sigmund Freud)当年就读过的学校。说来有趣，弗洛伊德17岁毕业，在成绩单第一项“举止”栏写的是“musterhaft”(杰出)；而杰拉西不到15岁离校，在“举止”这一项写的是“befriedigend”(令人满意)。杰拉西回想当年，曾自我揶揄：“弗洛伊德，好孩子；而我，坏孩子？”

的确，小杰拉西不讨老师喜欢。他常爱搞些恶作剧，老师常在班级记录册上记下杰拉西不规矩的举动。

图1 卡尔•杰拉西

1938年3月德国吞并奥地利，杰拉西的生活发生了改变。没几个月，父亲到维也纳与他母亲复婚，使母子俩得到保加利亚的护照，并带他们去保加利亚；但一到首都索非亚，父母亲重归破镜，形同路人。母亲为争取赴美签证去英国，父亲把杰拉西送到索非亚近郊的私立的美国学院，插班读高中二年级。当杰拉西意识到要去美国受教育，需晒成绩单时，他突然发生了转变。坚持两个多学期的努力，他成了一名明星学生。

1939年12月，16岁的杰拉西跟随母亲踏上赴美航程。抵达纽约后，他带着那张满是A的证明书，通过保加利亚的老师在美国的朋友帮助，来到纽瓦克专科学校学习。在这里，杰拉西弥补了部分高中课程，而且受化学老师的影响，他特别喜爱化学。

杰拉西渴望进入四年制大学，为此，他大胆地向罗斯福总统夫人写信。结果他的信被转往国际教育机构，最终他被安排到密苏里州的塔基奥学院学习。1941年初，杰拉西辗转来到塔基奥学院。这里条件简陋，师资不足，很快让杰拉西萌生去意。

还是在来密苏里州的路上，杰拉西曾在俄亥俄州的甘比尔逗留，他喜欢那里的凯尼恩学院。这个学院不大，但与塔基奥学院的乡下学生占多数不同，这里招收的男生大多数来自富裕的城市家庭，许多人有小轿车。杰拉西向这所学院提出申请，结果如愿以偿。

1941年秋，未满18岁的杰拉西作为大专生进入凯尼恩学院。他勤奋努力，一年后便拿到学士学位，并获得优等生的荣誉。

到服兵役的年龄，由于杰拉西先前在保加利亚滑雪伤了膝盖，无法做深度的屈膝运动，他未通过体检。既然与从军无缘，就使他有更多的时间做专业选择。杰拉西向许多公司发出申请，最后他看中瑞士在美的汽巴药物公司。

在汽巴公司，杰拉西被安排在查尔斯•胡特勒(Charles Huttrer)的实验室。胡特勒也是从维也纳逃难来美的，他把杰拉西当小兄弟。两人密切合作，不到一年时间，人工合成出称为“乙二胺”的化合物。年轻的杰拉西不仅获得专利，也在权威刊物上发表论文。按杰拉西自己的说法：“在很长一段时间被宠坏了”，他也由此“成了一个根深蒂固的乐天派”[1]。

杰拉西有志继续深造。在汽巴公司一年后，他申请获得威斯康星校友研究基金会的奖学金。1943年秋，杰拉西进入威斯康星大学化学系学习。他选阿尔弗雷德•L•怀尔兹(Alfred L. Wilds)为导师，研究方向是在导师的项目和他个人的兴趣之间取折中(怀尔兹致力于类固醇的全人工合成；杰拉西对完成类固醇的化学转化有兴趣)。入学后不久，杰拉西就宣布要在两年内拿到博士学位，这让导师大为吃惊，而杰拉西确实做到了。

寻求挑战 墨城建功

1945年秋，杰拉西获博士学位后仍回到汽巴公司，重新开始抗组胺药和其他药用化合物的研究，同时他也继续保持对类固醇的研究兴趣。

20世纪40年代末，随着抗关节炎药物可的松的发现，类固醇的化学研究呈现令人兴奋的局面。杰拉西渴望进行可的松合成的改良研究，而当时有关这项研究的主要工作在瑞士的总部进行。杰拉西的朋友了解到他的处境，便建议他去墨西哥城辛泰克斯(Syntex)制药公司，说那里正在招聘研究副主管。这让杰拉西很惊讶，因为他从没有听说过这个小公司，再说是去墨西哥，让人感觉很不正常。好在他没有拒绝，抱着去溜达一趟的想法飞到墨西哥。结果，所见所闻让杰拉西心动。辛泰克斯公司的技术负责人乔治•罗森克兰兹(George Rosenkranz)只比杰拉西大几岁，他从希特勒控制下的匈牙利逃离至此，这让杰拉西感到遇上了故知。

杰拉西返美后说出自己的想法，同事和朋友都认为他疯了，而杰拉西意志坚定：趁着年轻，值得冒险在墨西哥干几年。

当时，可的松被认为是治疗关节炎和其他炎症的神药。唯一的不足是此药价格昂贵，买1克大约要花200美元，因为原料从牛的胆汁提取，要经过30多个步骤才制成。为改变这种状况，一种方法是化学全合成(利用空气、水、石油等)，另一种方法是通过部分合成(从一种天然的类固醇用化学方法将其转化)。前者如登天梯，后者已有成功尝试。美国默克公司的化学家研制出可的松的部分合成，选用胆酸(脱氧胆酸)作起始原料。

辛泰克斯研究团队选择的起始原料是一种更容易获得的野生薯类，可以代替胆酸的薯蓣皂苷配基。乍看之下，这个选择看不出有什么意义。然而就在这之前几年，辛泰克斯公司就是为制取薯蓣皂苷配基而创立的。20世纪40年代初，宾夕法尼亚州立大学的化学教授鲁塞尔•E•马克尔(Russell E. Marker)对源于植物的化合物“皂角苷配基”(皂角苷在悬浊液中显示出像肥皂一样的性质)进行研究，这种植物在墨西哥等南美国家分布广且产量足。马克尔发现用很简单的化学方法，即可从薯蓣得到雌性激素孕酮的物质。1944年，马克尔和另两位科学家合伙创立“辛泰克斯”(Syntex)，公司名取自“Synthesis”(合成)和“Mexico”(墨西哥)。岂料不到一年，马克尔发脾气拂袖而去。不久，乔治•罗森克兰兹博士加盟，填补了马克尔的位置。罗森克兰兹很快恢复了由薯蓣皂苷配基转化为晶体状孕酮的大规模生产，而更为重要的是，他成功地从墨西哥薯类中大规模合成了更有商业价值的雄性激素睾丸酮。在较短的时间里，小小的辛泰克斯如黑马跃出，打破国际激素同业同盟的约定，使产品价格大幅度下降。

正是在这一背景下，杰拉西来到辛泰克斯，研究用部分合成法制可的松，并且不久就在与大制药公司的竞赛中抢在了前面。

杰拉西继续进行类固醇的研究。当时，科学家对雌激素孕酮的多重生物学功能已有充分的了解，其中一个功能是在怀孕期间维持合适的子宫环境和阻止再次排卵(怀孕女性在怀孕期间将不会再受精)。因而，孕酮被认为是一种“天然的避孕药”。目标非常明确，杰拉西全力提高新类固醇的孕激素活性。

1951年10月15日，杰拉西和他的团队成功合成了“炔诺酮”，经美国的实验室测试，这种新化合物作为一种口服孕激素要比任何其他已知的类固醇都具有更强的活性。

1951年11月22日，杰拉西向美国专利局提交了炔诺酮的专利申请(1956年5月1日获准，专利号2744122，后来这成为第一项列入美国发明家名人堂的药物专利)[2]。1952年4月，杰拉西在美国化学协会医药化学部公布了新物质的化学合成法的细节，而全文以及完整的实验细节出现在1954年的《美国化学会志》上。

在合成出炔诺酮后，杰拉西把它送给了美国许多内分泌学家和临床医师试用，很快都得到了积极的评价。

炔诺酮在波多黎各、海地上万名的女性中进行试验，最后经美国食品与药物管理局审批，于1960年正式上市。为了将它与药店里其他类目繁杂的药水、药片区分开来，便于辨认，“药片”(pill)的第一个字母大写后(Pill)成为避孕药的专有名称。

笑谈荣誉 赞美他人

杰拉西的研究逐渐得到科学界的认可。1973年10月10日，尼克松总统在白宫向杰拉西颁发美国国家科学奖章，表彰辞写道：“为了表彰他对以下方面的重大贡献：……类固醇激素及其在医药化学方面的应用，并通过口服避孕药来控制人口。”

随着避孕药的广泛应用，杰拉西成为公众知名人物。每当有人问他：“你真的是Pill之父吗？”他都会耐心地回答：一种新药物的诞生还需要一个母亲，通常还需要一个助产士或产科医生。有机化学家必须首先制造出药物；随后生物学家必须在动物身上证明它的活性；然后临床医生再把它用于人。杰拉西在自传中坦言：他在辛泰克斯领导的团队完成了类固醇口服避孕药的首次人工合成；马萨诸塞州什鲁斯伯里的武斯特实验生物学基金会的格雷戈里•平卡斯(Gregory Pincus)博士领导一个生物学小组，最先公布了这些类固醇在动物体内的排卵抑制作用；哈佛的妇科专家约翰•罗克(John Rock)及其同事进行了临床研究，以证明其在人体中避孕的功效。杰拉西不无幽默道：“如果我是父亲的话，平卡斯就一定是母亲，或者反过来；而罗克在这个药物过程中的(助产士)作用是毫无疑问的。”[3]

图2 炔诺酮分子构造(炔诺酮是避孕药的主要成分。炔诺酮既可单独服用，也可与合成的雌激素结合)

平卡斯比杰拉西年长20岁，当时已是知名的生物学家。1950年，平卡斯转入避孕药物的研究，在他接到杰拉西送来的样品后，即安排临床试验。在此基础上，平卡斯研制了用雌激素和孕激素这两种性激素合成的口服避孕药，并很快申请了专利，1954年获批(美国专利号2666015)。1956年，平卡斯、罗克以及他们的同事在波多黎各、海地的6万名女性中进行临床试验，结果表明，新药物的排卵抑制特性可以用于避孕，也可以用于月经调节。1960年，平卡斯通过瑟尔制药公司推出了世界上第一粒口服避孕药丸“Pill”，先是在美国销售，次年进入欧洲。其后，多家公司经获准生产避孕药，影响越来越扩大。

就避孕药的发明，杰拉西也赞美亚历杭德罗•扎法罗尼(Alejandro Zaffaroni)的工作。扎法罗尼来自乌拉圭，1951年时他28岁，获博士学位不久便加入辛泰克斯，领导一个新成立的生物化学部门。扎法罗尼在做研究生时，就证明了一种新的分离类固醇的技术的可行性，这使他赢得了国际声誉。尽管他没有参加口服孕激素类固醇的最初科学研究，但杰拉西认为，扎法罗尼是平行进行临床试验(由墨西哥城、圣安东尼奥和洛杉矶的临床医师代表辛泰克斯实施，积累将炔诺酮用作避孕药剂所需的人体数据)的重要人物。

移师加州 创新创业

1952年初，密歇根州的韦恩大学有意聘请杰拉西为副教授，并承诺他一两年后转正教授。杰拉西又一次不听朋友和同事们的建议，执意离开前景光明的辛泰克斯，带着妻子和2岁的女儿帕梅拉(Pamela)返美北上。

经过数年努力，杰拉西在韦恩大学建立起一个颇具规模的实验室。他带领来自多个国家的研究生、博士生对一批南美的天然植物(丝兰、龙舌兰、仙人掌等)进行结构测定，取得了丰硕成果。在这期间，杰拉西也保持与辛泰克斯的联系，他组织博士后到辛泰克斯开展产业化研究，其中有些人出工作站就留在了辛泰克斯。这种创新的合作模式，引起时任斯坦福大学教务长的弗雷德里克•特曼(Frederick Terman)的注意。特曼以创建斯坦福工业园和硅谷而闻名，在他看来，杰拉西和辛泰克斯的合作模式值得引入斯坦福工业园。

1960年，杰拉西带领他在韦恩的研究团队(十几位研究生和博士生)移师加利福尼亚，他受聘斯坦福大学化学系教授，同时也在辛泰克斯高层兼职。很快，杰拉西便在斯坦福工业园里建立了辛泰克斯注资的分子生物学学院。

1968年，杰拉西看好环境保护的发展，与同事创建了一家新公司，取名佐伊肯(Zoecon，来自希腊语zoe，生命之意)，全力开发昆虫控制的新方法。其背景是，几年前德国生物化学家皮特•卡尔森(Peter Karlson)的研究团队发现了昆虫蜕皮(节肢动物定期褪去外壳)激素。这预示着一种前景，即通过研制新药物来干扰昆虫的蜕皮，可望淘汰DDT等传统的有毒杀虫剂。

杰拉西审时度势，他把辛泰克斯的有关昆虫激素研究的科研人员都调到佐伊肯公司，他本人担任佐伊肯的总裁和理事会主席，梦想着再创奇迹。

经过大半年的研究，佐伊肯合成出几百种天然保幼激素的变体。在此基础上，研究人员很快研制成一种叫做“昆虫生长调节剂(IGR)”的产品，被媒体宣称为“第三代杀虫剂”。然而，在推广应用上遇到很大阻力，不仅有美国环保署的严格审查，更有成本较高，农民不愿接受的问题。

在昆虫激素研究的同时，佐伊肯也着手研究昆虫信息素，尤其是性诱剂。这种产品不需要环保署认证，因而到20世纪70年代初，佐伊肯迅速成为世界上最大、产品种类几乎是最多的信息素供应商。

佐伊肯也从事其他化学合成物研究，但没料到，多年的各种项目研究的真正回报竟来自跳蚤和蟑螂。在美国，跳蚤是富贵的标志，它会被宠物狗和猫带入富人的豪宅。佐伊肯将昆虫生长调节剂设计成气雾剂，气雾剂正是家庭应用的形式。蟑螂药是颗粒状，它洒在房间角落、橱柜底部等处。在市场营销上，佐伊肯与其他公司合作，杰拉西亲自在电视广告中出镜，以至于观众惊讶：杰拉西教授从研究人类口服避孕药转到了研究跳蚤、蟑螂的口服避孕药！

佐伊肯的研究让同一领域的其他大公司刮目相看。1991年杰拉西获得由布什总统颁发的国家技术奖，以表彰他在利于人类环境的昆虫控制剂领域的先驱性工作；而另一方面，公司的市场运作并不顺利。到20世纪80年代末，佐伊肯受资金和规模的限制被大制药公司收购，名字也被抹掉了。

痛失爱女 反思人生

1978年7月5日傍晚，杰拉西从实验室回到大牧场一个人居住的家中，就听见电话中他的女婿恐慌的声音：他的女儿帕梅拉(Pamela)离家出走，当天早晨留下一张纸条，纸条上写道：

“在我所有对自己、你们和别人说的那些话之后，我得出的结论是，今天将是我活着的最后一天。……我要离开房子去森林里的某个地方让自己死去，因为我不想你们找到我。”

杰拉西一下懵了！他发誓要找到女儿。然而他住的林子太大了(自己购买加托管)，至少有1200英亩(1英亩≈4047 m2)，到夜幕降临时，没有找到任何踪迹。

在经历了近乎绝望的4天后，终于在偏远之地发现了女儿的尸体。她在自己的车里自杀，脸部已经肿胀变形。

直到那时以前，杰拉西成年后几乎没有哭过，但是那一晚，他哭了几个小时。十多年后，一想起女儿死后变形的面容，杰拉西仍会情不自禁地流泪。因为，就在女儿自杀前的7月4日，她从大牧场的很远一端来到杰拉西住的房子，在阳光下与父亲共处了几个小时，淡然地谈论自己的未来，而杰拉西全然没有觉察。

杰拉西回忆说，女儿在自杀前的4年里是他最亲密的朋友和唯一的知己。在冬季越野滑雪后木柴烧火暖暖的小屋里，他与女儿亲密交谈，这时女儿转变为同辈人，就像是听他忏悔的牧师或给予他忠告的顾问。

杰拉西陷入痛苦的思索：女儿患忧郁症却不愿考虑治疗，难道这促成她选择了自杀？还是因身体遭受慢性疼痛，对喜爱的马只能喂养却不能骑，导致她对人生绝望？或是作为一名年轻艺术家被迫签订羞辱性的协议而一时想不开？不管是什么原因，最终，杰拉西认为他作为父亲，没有尽到保护好女儿的责任。

因为女儿的离世，促使杰拉西做出新的决定。还是在20世纪60年代，杰拉西在拥有那片大牧场后曾考虑用个人资产设立基金会，女儿和儿子是基金分配的受托人，而基金会的实质运作要等杰拉西去世后实施。现在这一切都改变了：杰拉西基金会正式启动，女儿的住宅和工作室为斯坦福大学艺术学院开放使用；向有成就的女艺术家提供一年期的林地居住权并给予生活津贴。1982年，又成立杰拉西基金会艺术家聚居地，同时取消性别限制。十几年后，这个聚居地常驻的艺术家已达上千名，不仅来自美国本土，也来自世界其他的国家。这里成为美国密西西比河以西最大的艺术家聚居地之一。

花甲婚变 投身文学

1976年，53岁的杰拉西与他的第二任妻子离婚。一年后，他与年轻的文学教授黛安娜•米德尔布鲁克(Diane Middlebrook)相识。接下来的6年，杰拉西觉得生活幸福美满，他根本想不到横遭变故。就在黛安娜学术休假年期间，她突然宣布爱上了一个文学知己，另筑爱巢，杰拉西顿感五雷轰顶。

杰拉西自问：难道作家比化学家更有魅力吗？痛定思痛，此事竟促成他的人生转折，年届花甲的杰拉西决定以写作的形式进行“报复”。此前的杰拉西从没有写过一首诗，也从没有写过一篇小说，而这时他文思泉涌，一首首的诗从键盘下涌出。很快，他的一些诗登上著名的文学刊物版面；同时，一部小说也在构思之中。

图3 《杰拉西自传》的中文版

又过了一年，心生悔意的黛安娜送来鲜花示好，而杰拉西却以“小说”手稿回赠。一来二去，两颗破碎的心再次弥合。尽管杰拉西的这部手稿没有出版，但他的写作欲望和技巧已大为增强。1988年，杰拉西的第一部小说《未来主义者和其他故事》在英国出版；翌年，他的第二部小说《康托的困境》在美国出版。1989年底末，杰拉西决定从斯坦福大学退休，全身心投入到文学创作。杰拉西认为：他年轻时到墨西哥从事研究是一种冒险，结果成功了；如今进入文学领域，专门从事科学小说(science-infiction)创作，虽然也是一种冒险，但谁敢说他不会成功？

杰拉西勤于笔耕，20多年的时间里，他出版了《康托的困境》《布尔巴基的赌局》等5部小说，创作了《完美的误解》《领唱者的窘境》等3部剧本，还写了一部自传。杰拉西凭着勤奋、智慧、专业学识，以及独特风格，在文坛证明了自己的成功。他的作品不仅在英文世界传播，也被译成多国文字发行。如：小说《康托的困境》的中译本2004年出版，取名《诺贝尔的囚徒》[4]；《杰拉西自传》中译本2005年出版，名为《避孕药的是是非非：杰拉西自传》。

杰拉西的文学作品浸染着浓厚的“部落文化”，作品中的主要角色皆为科学工作者。他在作品中不仅展示了科学研究的进程，而且也更多关注科学家群体的行为修养、内心和困境等，从而使作品具有更高的人文视点。在“部落文化”的影响下，杰拉西让读者了解到科学家的真实性情，并引导读者关注有关科学伦理、科学精神、科学与社会的关系等问题。

杰拉西走了，他的人生画上了句号。诚如西方媒体的评价，杰拉西度过了值得讲述的一生……

(2015年3月16日收稿)■

[1] 卡尔·杰拉西. 避孕药的是是非非[M].姚宁, 译. 上海: 上海科技教育出版社, 2005: 30.

[2] DJERASSI C, MIRAMONTES L, ROSENKRANZ G. Δ4-19-nor-17αethinylandrosten-17β-ol-3-one and process: US, 2744122[P].1956-05-01.

[3] 卡尔·杰拉西. 避孕药的是是非非[M].姚宁, 译. 上海: 上海科技教育出版社, 2005: 63.

[4] 卡尔·杰拉西. 诺贝尔的囚徒[M]. 黄群,译. 天津: 百花文艺出版社, 2004.

The father of Pill: Carl Djerassi

DAI Wu-san
Graduate School at Shenzhen, Tsinghua University, Shenzhen 518055, Guangdong Province, China

Carl Djerassi (1923—2015), renowned scientist, writer, best known for his contribution to the development of oral contraceptive pills. He was born in Vienna in October 29, 1923, arrived with his mother in the United States in December 1939, studied at several schools, and earned his Ph. D. at the University of Wisconsin in organic chemistry in 1945. In 1949 Djerassi became associate director of research at Syntex in Mexico City, his team later synthesized norethindrone that became part of one of the first successful combined oral contraceptive pills. In 1968, he created Zoecon company and studied on insect control method at industrial park of Stanford University. Djerassi won numerous awards during his career including: the National Medal of Science (1973) for his work on the contraceptive pill; the National Medal of Technology (1991) for his initiatives in developing novel, practical approaches to insect control products that are biodegradable and harmless. In his later years, Djerassi devoted himself to literary creation，published five novels and three plays.

Carl Djerassi, Pill, norethindrone, Syntex, Stanford University

(编辑：沈美芳)

10.3969/j.issn.0253-9608.2015.02.011

†通信作者，E-mail：daiws@sz.tsinghua.edu.cn

1国内也有译为“卡尔•狄拉斯”，见《避孕药——一个改变世界的药物传奇》。