1%盐酸达克罗宁凝胶的制备及质量控制

张小瑞，王金波，慕高萌*

0 引言

达克罗宁是常用的表面麻醉剂，能阻断各种神经冲动或刺激的传导，抑制触觉和痛觉。其毒性较普鲁卡因低，局部麻醉作用较持久，对皮肤有止痛、止痒及杀菌作用。由于刺激性大，注入皮下组织后能引起剧痛及水肿，达克罗宁不可注射或浸润麻醉用，与其他局麻药无交叉过敏反应［1］。达克罗宁多制成1%的软膏、乳膏或0.5%溶液剂用来局部用药，可避免口服给药的副作用［2］。凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成均匀或混悬的透明或半透明的半固体制剂。水溶性凝胶易于涂展，无油腻感，对皮肤的刺激小，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能，还由于其基质粘度较小而利于药物(特别是水溶性药物)的释放。本研究将盐酸达克罗宁制成水溶性凝胶剂并进行质量控制研究，现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器 FA1004分析天平(上海上平仪器有限公司);pH S-3C型酸度计(上海今迈仪器仪表有限公司);LD5-2A离心机(北京京立离心机有限公司);优普UPT系列超纯水器(上海优普实业有限公司);UV-240紫外分光光度计(日本岛津公司);JB90-D强力电动搅拌机(上海标本模型厂);Waters高效液相色谱仪(美国Waters公司)。

1.2 试药 盐酸达克罗宁(上海轻工实验厂，批号:2010068，纯度:99.8%);卡波姆940(上海远宏化工制剂辅料技术有限公司，批号:010094425);甘油(上海运佳黄浦制药有限公司，批号:110506);聚山梨酯-80(上海大众药业有限公司，批号:120421);三乙醇胺(上海凌峰化学试剂有限公司，批号:100902);薄荷脑(上海新嘉香料有限公司，批号:120307);羟苯乙酯(广东省台山市新宁制药厂，批号:100703);乙腈(美国 TEDIA公司)为色谱纯;水为超纯水;其余试剂均为分析纯。

2 方法和结果

2.1 处方 盐酸达克罗宁10 g，卡波姆94 015 g，三乙醇胺13.5 g，聚山梨酯-80 30 g，甘油25 g，羟苯乙酯1 g，薄荷脑5 g，超纯水加至1 000 g。

2.2 制备工艺 将卡波姆940缓慢加入到300 mL超纯水中，静置约24 h，使其充分溶胀，依次加入甘油、薄荷脑、10%羟苯乙酯，加入10%三乙醇胺调pH值为7.0～8.0，搅拌形成无色透明的凝胶基质。将聚山梨酯-80加入到300 mL超纯水中，加入盐酸达克罗宁搅拌使其完全溶解后，缓慢加入到上述凝胶基质中，加超纯水至1 000 g搅拌均匀，除去气泡即得。按此工艺分别制得批号为130307、130309、130312 的3 份凝胶样品。

2.3 质量控制

2.3.1 性状和pH值 本品外观为乳白色半透明的凝胶，质地均匀细腻。

2.3.2 鉴别 取凝胶样品1 g，加超纯水10 mL溶解，搅拌均匀后加入二硝基苯肼试液，振摇后显黄色;取不含主药的空白凝胶同法测试，溶液不变色。

2.3.3 检查 取凝胶样品1 g，加水50 mL溶解后测定pH值，测得pH值在7.0～7.6范围内，见表1，pH值和微生物限度等项均符合中国药典2010版附录凝胶剂的有关规定［3］。

表1 样品pH值

2.3.4 稳定性试验［4］取样品10 g装入离心管中，以3 000 r/min(离心半径16 cm)离心30 min，无分层现象。取样品10 g装入塑料盒内，分别放入55℃的干燥箱和－15℃的冰箱中，24 h后取出，恢复至室温观察，未发生分离、沉淀、变色现象。

2.4 含量测定

2.4.1 检测波长的确定 取“2.4.3”项下对照品溶液、供试品溶液，以及“2.4.4”项下阴性对照溶液适量，在200～400 nm波长范围内进行紫外扫描(图1)。由图1可知，盐酸达克罗宁在282 nm处有最大紫外吸收，空白基质在此处无吸收干扰，故选择282 nm为检测波长［5］。

2.4.2 色谱条件［6］色谱柱:Diamonsil TM C18柱(250 mm ×4.6 mm，5 μm);流动相:乙腈 －KH2PO4溶液(0.015 mol/L)=55∶45(V∶V)，磷酸调节pH至3.0;流速:0.6 mL/min;柱温:25℃;检测波长:282 nm;进样量:20 μL。

图1 紫外吸收光谱注:A.盐酸达克罗宁对照品，B.盐酸达克罗宁凝胶，C.空白凝胶基质

2.4.3 溶液配制 对照品溶液:精密称取盐酸达克罗宁对照品0.1 g，置于100 mL容量瓶中，加流动相定容，摇匀并超声10 min，作为对照品储备液。精密量取对照品储备液4 mL，置100 mL容量瓶中，加流动相定容，摇匀并超声10 min，作为对照品溶液。供试品溶液:精密称取盐酸达克罗宁凝胶0.4 g，置于小烧杯中，用0.05 mol/L的硫酸溶液溶解，超声10 min后过滤;将滤液转移至100 mL容量瓶中并洗涤小烧杯3次，加0.05 mol/L的硫酸溶液定容，摇匀并超声10 min，作为供试品溶液。

2.4.4 干扰性试验 按处方量配制不含主药的空白凝胶，按“2.4.3”项下供试品溶液配制方法操作，得阴性对照溶液。将对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液分别进样20 μL测定，色谱见图2。达克罗宁保留时间tR=4.51 min，阴性对照溶液在4.51 min附近无杂质峰干扰。

2.4.5 线性试验 精密量取对照品储备液1、2、4、6、8、10 mL，分别置于 100 mL 容量瓶中，加流动相定容，超声10 min，分别进样20 μL测定，以峰面积(A)对进样浓度(C)进行回归，得回归方程A=57 595 407 C+3 775，相关系数 r=0.999 98(n=5)，表明盐酸达克罗宁浓度在 0.01～0.10 mg/mL范围内，浓度(C)与峰面积(A)呈良好线性关系。

2.4.6 加样回收率试验 精密量取阴性对照溶液10 mL于100 mL容量瓶中，分别加入已知量的盐酸达克罗宁对照品，加流动相至刻度，得低、中、高3种浓度(0.217、0.434、1.084 mg/mL)溶液，分别进样20 μL，进行回收率测定。平均回收率为99.58%，RSD=1.85%(n=9)，见表2。

图2 高效液相色谱图注:A.对照品，B.供试品，C.阴性对照;1.达克罗宁，2.辅料

表2 回收率测定结果(n=9)

2.4.7 精密度试验 分别配制低、中、高3种浓度(0.01、0.04、0.10 mg/mL)的对照品溶液，每种溶液在同一天内连续进样5次，测定日内精密度;分别于1、2、3、4、5 d 各进样 5 次进行测定，测定日间精密度，由表3可知本方法精密度良好。

表3 精密度测定结果(n=5)

2.4.8 样品测定 分别取对照品和供试品溶液进样20 μL测定，记录峰面积，按外标法计算供试品中达克罗宁含量，结果见表4。

表4 样品含量测定结果(n=3)

3 讨论

3.1 使用卡波姆940作为凝胶基质，制成的盐酸达克罗宁凝胶剂，在皮肤上比洗剂或搽剂等其他制剂保留时间更长，局部浓度高，止痒效果更明显，并且水溶性凝胶无油腻感，润滑舒适，更容易清洗［7］。在制备凝胶基质时，应将卡波姆940均匀撒在水面，使其充分溶胀后搅拌，防止产生不溶性胶团。

3.2 本品要求药物溶解于基质中，盐酸达克罗宁在水中不易溶解，为此首先测定了盐酸达克罗宁在一些水凝胶剂常用溶媒中的溶解度，结果表明在溶媒处方常用量下，只有乙醇和聚山梨酯-80可很好地溶解药物。已有报道，使用乙醇作为助溶剂，由于乙醇在制剂中长期放置易于挥发而使药物析出，因此，我们采用聚山梨酯-80为增溶剂［8］。

3.3 使用羟苯乙酯为抑菌剂，首先成本最低，相同抑菌效果下成本仅为山梨酸钾的30%;其次用量最少，因此对人体毒副作用大幅降低;再者其抑菌范围广，使用的pH值范围广，受pH值影响小，综合考虑其更适合用于达克罗宁凝胶。盐酸达克罗宁不稳定，在加热或遇碱液易分解，因此，在配制供试品溶液时，宜选用0.05 mol/L的硫酸溶液。溶液超声时间不宜过长，防止盐酸达克罗宁分解，影响检测结果。

3.4 参考已发表的盐酸达克罗宁氧氟沙星凝胶制备的报道，使用羧甲基纤维素钠为主要基质时，所制得凝胶类似果冻，涂抹后容易产生泡沫。采用卡波姆940为基质，比较透明澄清，制成的凝胶细腻光滑，易涂抹均匀，附着性强。另外，加入喹诺酮类抗菌药物氧氟沙星，具有镇痛和杀菌作用，但喹诺酮类药物不适合儿童使用，去除处方中的氧氟沙星，扩大了使用人群的范围。盐酸达克罗宁的定量方法有非水滴定、紫外分光光度计法［9］、选择电极法［10］和高效液相法等。已报道盐酸达克罗宁凝胶剂多采用紫外分光光度法进行含量测定，使用HPLC法对盐酸达克罗宁凝胶剂进行测定少见文献报道，本次质量控制采用HPLC法测定，快速准确且简单易操作，可满足本制剂质量控制要求。

［1］ 尤启冬.药物化学［M］.第7版.北京:人民卫生出版社，2011:138.

［2］ 李婷，李成，张开礼，等.复方达克罗宁薄荷脑润肤止痒水的制备及其质量控制［J］.中国药房，2011，22(21):1965-1967.

［3］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:附录19.

［4］ 韩永龙，吕庆丽，徐莲琴，等.盐酸达克罗宁凝胶的制备与质量控制［J］.中国药师，2003，6(1):32-33.

［5］ 黄靖，李追懿.盐酸达克罗宁氧氟沙星凝胶的制备与质量控制［J］.海峡药学，2008，20(6):17-19.

［6］ 原永芳，胡晋红.HPLC法测定盐酸达克罗宁胶浆中盐酸达克罗宁的含量［J］.第二军医大学学报，2000，21(10):919-923.

［7］ 张春泉，吴小萍.达克罗宁凝胶剂的制备与临床应用［J］.中国现代应用药学杂志，2007，24(5):431-433.

［8］ 杨丽，杨敏，杨文展，等.盐酸达克罗宁凝胶剂的研制［J］.沈阳药科大学学报，2000，17(3):174-175，187.

［9］ 顾平荣，蔡萍.复方替硝唑含漱液中替硝唑与盐酸达克罗宁的含量测定［J］.黑龙江医药，2004，17(5):332-333.

［10］ 姚守拙，沈国励，丘细敏.达克罗宁选择性电极的研制［J］.药学学报，1983，18(11):871-874.