腹膜转运类型与腹膜炎、微炎症关系的研究*

林克宣 雷蕾 黄成文 郑庆发 白建祥 黄润浓 石咏军 刘冠贤

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）作为临床治疗终末 期肾病（End Stage Renal Disease，ESRD）主要方案之一已有70多年的历史，随着其广泛应用于临床，腹透患者的长期生存质量减少并发症的发生成为众多专家学者关注的焦点。腹膜炎作为腹透最常见的并发症之一，更是临床中的常见议题。有研究指出腹膜高通透状态是CAPD患者独立的死亡危险因素且导致并发症发生风险增加[1]。也有研究证实微炎症状态与PD患者的预后息息相关[2]，本文拟通过对腹膜转运类型进行分组，观察各类型患者腹透早期腹膜炎发生前微炎症、容量及营养状态指标的变化情况，分析不同转运类型的腹透患者腹膜炎发生是否存在差异，并讨论可能原因，为今后临床医师对提高腹透患者生存质量提供新的线索。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2012年1月起在惠州市中心人民医院行腹膜透析置管术并固定本院随访的CAPD患者，所有患者均使用百特公司生产的1.5%、2.5%或4.25%常规乳酸盐透析液及双联系统，采用标准的CAPD腹透方案每天交换4次，2 L/次，在行腹膜透析置管术1个月后至3个月内行PET明确转运类型，此后进行定期随访，收集临床资料，随访终点时间为2013年12月。剔除标准：置管前1个月至置管后3个月内发生急慢性感染；接受免疫抑制剂、激素治疗者；合并肝脏疾病或严重心脏疾病、血液病；活动性出血；合并结核、肿瘤等慢性消耗性疾病患者。

1.2 研究方法

1.2.1 实验室指标检测 （1）评估微炎症指标：超敏C反应蛋白（hsCRP）、白细胞介素-6（IL-6）；（2）评估容量状态的指标：血压（收缩压SBP、舒张压DBP）、血B型钠尿肽前体（pro-BNP）；（3）评估营养状态指标：前白蛋白（PA）、白蛋白（ALB）。

1.2.2 观察方法 入组患者共60例，依据PET结果分为甲组（非快速转运）30例及乙组（快速转运）30例，两组患者从腹透第3个月开始定期随访监测临床指标，此后每2~4个月随访1次，随访期内完成4次监测，观察终止事件为发生腹膜炎。两组患者依终止事件结果，分别分为有腹膜炎患者及无腹膜炎患者，比较各组监测指标随时间延长的动态变化情况。

1.3 统计学处理 实验数据使用SPSS 18.0软件进行统计学分析，GraphPad Prism5.0进行相关绘图。定性资料用构成比表示，差异性用连续校正 字2检验；定量资料数据以（x-±s）表示，组间分析采用多组独立样本秩和检验，各时间点指标均数间比较采用重复测量的方差分析；采用Spearman（变量不满足正态分布或等级变量）相关分析数据相关性；检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 入组的60例患者，发生5例删失事件（4次监测完成前发生腹膜炎），其中甲组3例，乙组2例；55例（甲组27例，乙组28例）到达访视终点，随访率91.67%。平均随访时间为（11.55±2.95）个月，随访时间最长为18个月，最短为8个月。

甲组男12例，女18例，平均年龄（50.37±12.86）岁；乙组男13例，女17例，平均年龄（49.27±12.82）岁，两组患者性别比和年龄分布比较，差异无统计学意义（P>0.05）。到观察终点时发生腹膜炎共11例，甲组4例（14.81%），乙组7例（33.33%），两组患者腹膜炎发生率差异亦无统计学意义（ 字2=0.368，P>0.05）。

2.2 微炎症指标水平的变化 乙组IL-6、hs-CRP平均水平高于甲组，比较差异有统计学意义（P<0.05），且乙组中有腹膜炎的患者亦高于无腹膜炎患者，各时间点比较差异有统计学意义（P<0.05）。乙组的炎症指标随腹透时间延长呈缓慢上升趋势，见表1。

表1 微炎症指标在各组不同时间点变化情况比较（x-±s）

2.3 两组容量状态指标的变化比较 乙组患者SBP、DBP、pro-BNP水平均高于甲组，有腹膜炎患者高于无腹膜炎患者，各时间点均值比较差异有统计学意义（P<0.05）。SBP、DBP未发现在腹透初期存在明显的动态变化状态，而pro-BNP则在乙组有腹膜炎和无腹膜炎患者中体现出了不同程度的上升趋势，见表2、图2。

2.4 两组患者营养状态指标的变化 乙组患者PA、ALB水平均低于甲组，乙组有腹膜炎患者低于无腹膜炎患者，各时间点均值比较差异有统计学意义（P<0.05），且乙组有腹膜炎患者腹透初期PA、ALB均值呈下降趋势，见表3、图3。

2.5 腹膜快速转运患者各时间点指标重复测量的方差分析 乙组有腹膜炎患者的PA、ALB水平随腹透时间延长呈动态下降趋势，差异有显著统计学意义（P<0.01）；而IL-6、hs-CRP、pro-BNP水平随腹透时间延长呈动态上升趋势，差异有统计学意义（P<0.05）。乙组无腹膜炎患者的IL-6、hs-CRP、pro-BNP、PA、ALB随腹透时间延长的动态改变差异无统计学意义。

2.6 乙组患者炎症指标与容量、营养指标、腹膜炎的相关性 乙组患者的IL-6、hs-CRP与PA、ALB以及pro-BNP均呈线性相关趋势，见表4和图4。

图1 两组IL-6、hsCRP均值变化趋势

表2 两组容量状态指标在不同时间点变化情况比较（x-±s）

图2 两组患者SBP、DBP、pro-BNP水平变化趋势

表3 营养指标在各组不同时间点化情况（x-±s） g/L

图3 两组患者PA、ALB水平水平变化趋势

图4 乙组患者炎症指标与容量、营养指标、腹膜炎的相关性注：a：IL-6与PA散点图；b：IL-6与ALB散点图；c：hs-CRP与PA散点图；d：hs-CRP与ALB散点图；e：hs-CRP与pro-BNP散点图；f：IL-6与pro-BNP散点图

3 讨论

IL-6与hs-CRP作为体内重要的炎症介质，可以准确表明PD患者的微炎症水平[3]，有研究显示PA是反映慢性肾脏病患者营养状况更为明显、敏感的指标，并且是营养状态早期预计指标之一[4]，BNP被认可以反映长期血管内容量刺激，是评估腹透患者容量负荷的有效指标[5]，而pro-BNP在感应血容量刺激方面较BNP更敏感。因此本研究采用IL-6和hs-CRP 反映CAPD患者体内的微炎症状态，以PA和ALB评估营养状态指标，以pro-BNP、血压变化观察容量变化情况。本次前瞻性观察由于样本量及观察时间的限制，未能证实两组类型在腹膜炎发病率上的统计学差异（P>0.05），但两组间的炎症、容量以及营养指标呈现了具有统计学意义的动态变化。

表4 炎症因子与容量、营养指标、腹膜炎的Spearman相关分析

尿毒症患者普遍存在微炎症状态，已在学术界达成共识。由于终末期肾脏病患者清除炎症介质、毒素的能力下降，导致相关细胞因子、糖基化产物的蓄积，激发了急性时相反应，刺激肝脏产生CRP参与机体多种病理生理变化。尽管已有肾脏替代疗法清除毒素，却未能改善微炎症的存在。影响微炎症状态的因素很多，除了包括ESRD本身及其并伴随症状如贫血、氧化应激等因素，患者机体与腹膜透析液的生物不相容性、腹膜与腹膜透析中增塑剂的接触以及腹膜透析患者潜在的腹膜炎、隧道感染等都被认为是炎症因子增高的原因[6]。微炎症状态是影响CAPD患者高容量负荷、营养不良以及促进心血管疾病（CVD）等并发症发生的主要影响因素之一[7-8]。部分学者甚至认为炎症因子CRP可以作为CAPD患者早期发生超滤失败监测指标[9]。本次研究发现，快速腹膜转运的患者微炎症状态较非快速转运患者更为明显，与非腹膜炎组相比，腹膜炎组患者在腹透初期微炎症状态更严重，均值的动态趋势图提示腹膜炎乙组患者的炎症因子在PD早期随时间的增加逐渐升高，其数据差异有统计学意义（P<0.05）。Spearman相关分析证明的IL-6、hs-CRP均与腹膜炎呈正相关关系，由此可以推测，快速腹膜转运患者腹膜炎易发且结局不良与其本身的炎症状态有关。

本次数据显示乙组较甲组，腹膜炎组较非腹膜炎组的平均容量指标更高，提示腹膜高通透的患者更易发生容量超负荷现象，且高容量负荷状态在腹膜炎易发人群中表现更为明显。同时观察发现各组患者的平均血压在腹透中的动态变化并不明显，考虑由于本中心严格水盐控制宣教、尿量与超滤量监测、合理药物使用以及出现症状时的及时对症治疗，使得随访患者的血压水平可基本保持稳定。而pro-BNP则在对照乙组中体现出了随腹透时间延长的升高趋势，因此可以判断快速腹膜转运患者在腹膜炎发生前期，体内的容量状态处于增加的趋势。文献[10]认为，容量超负荷是促进腹膜透析患者的微炎症发生发展独立因素，国内也有文献[11]证实，通过严格水盐控制改善容量超负荷状态后，微炎症指标有所下降。本次研究亦发现观察乙组IL-6，hs-CRP与pro-BNP的正相关关系，表明容量超负荷状态与微炎症状态在促进快速腹膜转运患者腹膜炎发生中存在协同作用的趋势。

研究提示乙组患者的营养状态指标均低于甲组，说明快速转运患者较非快速转运者更易出现营养不良，目前获得认同的主要原因为：（1）快速转运患者不单对于尿素、肌酐等小分子溶质清除率较高，而氨基酸、蛋白质等大分子的丢失也更多；（2）由于快速转运患者容量负荷过重，胃肠道黏膜水肿、食欲下降均可致蛋白摄入量减少；（3）另有研究认为高转运患者的残余肾功能较差，而残余肾功能与患者营养状态密切相关[12]。此外，国际上许多学者提出营养不良-炎症复合综合征（malnutrition inflammation complex syndrome，MICS）在CAPD患者中广泛存在，主要表现为进行性营养不良，持续微炎症状态及心血管疾病高发[13]。有研究表明炎症因子导致营养不良的原因可能有以下几点：（1）促进机体加速蛋白质分解，同时抑制血清白蛋白合成；（2）通过抑制胃酸分泌、肠道蠕动以及食欲减少蛋白摄入；（3）通过促进脂肪细胞合成瘦素，抑制下丘脑食欲[14]。此外容量超负荷因引起内脏水肿，导致内毒素和炎症因子浓度增加，可以间接导致蛋白的合成代谢减低及分解代谢增强[15-16]。本研究表明对照乙组营养状态随腹透时间延长逐渐下降，Spearman相关分析提示其炎症因子与营养指标有统计学意义的负相关。此结论再次揭示了微炎症与营养不良之间的关系，也证明了快速腹膜转运患者在腹膜炎发生前期存在着营养状态的变化。

腹膜快速转运患者微炎症状态、容量超负荷以及营养不良状态均较非快速转运患者严重，并且腹透早期发生腹膜炎的患者体内微炎症水平、容量超负荷及营养不良状态较为严重，高通透性的CAPD患者存在较为严重的微炎症状态，而微炎症状态又通过多种因素加重营养不良及液体失衡状态。在快速腹膜转运的患者中，腹膜炎发生前期其容量状态与营养状态Spearman相关分析提示炎症因子与容量负荷及营养状态存在有统计学意义的线性相关。进一步提示了三者相互依存，互为因果，在腹膜快速转运腹膜炎患者发生发展中起着重要作用。此外本次研究还发现，虽然在非快速转运患者中，腹膜炎组与非腹膜炎组的hsCRP和IL-6亦有明显差异，但没有发现在腹透早期，炎症因子随着腹透的延长而发生改变，因此对于非快速腹膜转运的患者，微炎症水平是否也影响其腹膜炎的发生发展仍需要更多资料的深入探索。

因此，在现有条件下，寻求行之有效地方法早期干预微炎症状态，对于延缓腹膜快速转运的CAPD患者腹膜炎的发生提高生活质量具有重要意义

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