人轮状病毒疫苗的研究进展

张改梅,魏文进,付作申

人轮状病毒疫苗的研究进展

张改梅,魏文进,付作申

轮状病毒(RV)是引起全球5岁以下婴幼儿腹泻最重要的病原之一，普遍流行于发达国家和发展中国家，然而在发展中国家该病的病死率较高。由于目前RV腹泻尚无有效治疗药物，并且改善卫生条件对预防RV感染并无明显的效果。因此，疫苗是目前证实能预防和控制RV腹泻唯一有效的手段。尽管RV疫苗研制已取得很大的进展，由于轮状病毒毒株的多样化和流行分布很广，故而继续研制一种新的适合的安全、有效的RV疫苗显得尤为重要。本文针对人RV疫苗的研究进展、质量控制、保护效力及安全性评价作一综述，以期促进后期相关研究。

人轮状病毒；疫苗进展；质量控制;保护效力;安全性

轮状病毒(Rotavirus, RV)是全球婴幼儿严重腹泻的重要病原因子，主要感染3月龄到5岁的儿童，其感染率可达30%～65%[1]，其中6月龄到2岁的儿童中发生中度和重度感染最多。该病无季节性，全年均可发生感染，据世界卫生组织(WHO)报告显示，在2008年时全球约有45.3万儿童死于轮状病毒胃肠炎(RVGE)，约占全部死亡儿童的5%，5岁以下儿童的死亡率为86/10万[3]。约90%的轮状病毒死亡者来自亚非等经济、卫生欠发达国家，其中中国轮状病毒腹泻死亡率占全球8%。此外，我国各省、市均有报道轮状病毒暴发流行的记载[4]。轮状病毒腹泻不仅危害人类生命健康，也对社会和家庭造成了巨大的经济损失。因此，在2009年，WHO建议所有成员国将RV疫苗纳入其儿童计划免疫程序中，尤其是腹泻死亡率占5岁以下儿童总死亡率达到10%以上的国家[3]。目前，市售的RV疫苗虽然能对重症腹泻起到良好的保护作用，但却不能很好地预防RV感染。本文对RV、RV疫苗的研究进展及疫苗的保护效率和安全性评价作一综述。

1 轮状病毒的结构特征

RV是一种双链RNA病毒，属于呼肠孤病毒科。病毒颗粒由3层组成，由VP2作为内层骨架，VP1和VP3装配其中，并且包裹着11个基因片段，分别编码6个结构蛋白(VP1～VP4、VP6和VP7)和5个非结构蛋白(NSP1～NSP5)。中壳由VP6构成22～24个辐条状结构。根据VP6的抗原特异性，轮状病毒可分为A、B、C、D、E、F、G7个抗原群，而人类可被前3个群感染，其中A群是引起婴幼儿腹泻的主要病原。不同群之间并没有交叉保护作用。光滑外壳由VP7和VP4组成，它们是轮状病毒最重要的抗原成分，因此与轮状病毒感染免疫和研制疫苗直接相关。VP7血清型称为G型，A群目前有14个G型，其中G1、G2、G3、G4、G5、G6、G8、G9、G10、G12共10个G型均在婴幼儿轮状病毒腹泻粪便中检出。VP4血清型称为P型，P型超过20个，其中8个P型与人类有关。到目前为止，G1～G4型仍然是发病人群中的优势流行株[1-2]。近年来，在亚洲、澳洲和南美洲，G9和G10型在人群中有增多趋势，并且混合感染非常严重。

2 VP7的遗传变异情况

VP7由第9基因片段编码，是一种N-高甘露糖型糖蛋白，约占病毒蛋白总量的30%。VP7是决定型特异性和诱导中和抗体的主要抗原，在病毒进入宿主细胞过程中发挥重要作用。VP7基因变异主要表现为碱基替换，在58、97、302、458、699、742、882和930处容易发生变异。研究表明，同一血清型中变异较小，而不同血清型间存在较大的变异。由于RV血清型别多样，并且优势流行株在不断更新和变化，目前尚没有研究显示在受到一种血清型RV感染后能够激发免受其它血清型病毒的再次感染。因此，研制一种包括人轮状病毒最常见的几个型别的多价RV疫苗是目前的主流方向。

3 国内外轮状病毒疫苗的发展概况

3.1 人用动物轮状病毒单价活疫苗 关于轮状病毒疫苗的研究始于20世纪70年代中期，最早的RV疫苗是牛RIT4237株疫苗(NCDV)，鉴于该疫苗在不同国家和地区的保护效果非常不一致，故被停用[1,3]。此外，Clark等用G6型牛轮状病毒WC3株研发的WC3疫苗和Kapikian等用G3型猴轮状病毒株MMU18006(RRV)研发的RRV株疫苗进行临床试验后发现其保护效果迥异，均被停用[7]。之后，白植生等用羊轮状病毒株G10P[12]型LLR株研发的人用口服轮状病毒活疫苗，该疫苗可诱导产生广泛的中和抗体，阳转率高达60%，对RV腹泻的保护效果为78%，并且在使用中尚未发生严重的不良反应[1,7]。故LLR株疫苗成为世界上第1个获得批准生产的以动物轮状病毒株制备的人用轮状病毒活疫苗。

3.2 人-动物轮状病毒基因重配株多价活疫苗

3.2.1 人-猴轮状病毒基因重配株四价活疫苗 1985年kapikian等以猴轮状病毒RRV株为亲本，将人轮状病毒G1、G2和G4型的VP7基因片段插入亲本组成重配株即四价活疫苗(RRV-TV)[8]。RRV-TV经7次临床观察结果表明，对所有轮状病毒腹泻的保护效果达到47%～69%，对重度腹泻保护率可达70%～100%。于1998年经FDA批准可以正式生产上市，并被列入儿童常规预防接种计划。RRV-TV成为世界上经批准注册的第一个用于婴幼儿的RV重配株活疫苗。后期由于肠套叠事件的发生，故被停止生产。

3.2.2 人-牛轮状病毒基因重配株四价活疫苗 美国Wistar学者以牛轮状病毒WC3株为亲本，通过基因重配获得人-牛轮状病毒基因重配株四价活疫苗(WC-QV)。临床观察表明，该疫苗对轮状病毒腹泻的保护效率达到67%，对重型轮状病毒腹泻达到69%[6-8]。另外，有学者以牛轮状病毒UK株为亲本，通过基因重配获得人轮状病毒VP7单基因片段基因重配株组成人-牛轮状病毒四价活疫苗(UK-QV)[7]，在美国对不同年龄人群进行了临床观察，结果显示该疫苗可以与其它疫苗联合使用[9]。

3.2.3 人-羊轮状病毒基因重配株三价活疫苗 兰州生物制品研究所以LLR疫苗为基础，采用G2、G3和G4型人RV分别与LLR株进行重配，从而获得人-羊基因重配株三价活疫苗。该疫苗于2007年5月获SFDA批准进入临床试验阶段，目前正在进行Ⅲ期临床试验[8-9]。

3.2.4 人-牛轮状病毒基因重配五价活疫苗 美国FDA批准默沙东(MSD)公司的五价人-牛重配RV疫苗(RotaTeq)，该疫苗是以WC3为亲本的重配株，包括人(G1，VP7)、(G2，VP7)、(G3或G4，VP7)、牛(P7[5]，VP4)，以及人(P1A[8]型，VP4)或牛(G6，VP7)。该疫苗可以有效预防G1～G4型RV引起的婴幼儿胃肠炎，保护率为74%。对严重腹泻的免疫效率为98%[6,9]。

3.3 人源轮状病毒口服活疫苗 由澳大利亚学者用RV3株研发的疫苗， II 期临床结果显示，在服完3剂疫苗后，血清中IgA 的水平比较低，但受试者能在下一年度免受轮状病毒感染[11]。1998年，Bernstein等报告的89-12株(G1型)疫苗，经临床观察，19%的受试者在第1次服用后会发生发热等副反应，但口服2次后，疫苗的免疫效果高达94%，成为目前轮状病毒疫苗中的高效疫苗[12]。2005年葛兰素史克(GSK)公司生产的单价人RV减毒活疫苗(Rotarix)(G1P[8])，对大多数血清型RV可产生交叉保护作用[10,12]。越南研制的单价人轮状病毒疫苗RotavinTM(G1P[8])具有良好的免疫原性并在2012年4月获准使用[12-13]。

另外，IGV-80-3冷适应株人轮状病毒(G1型)，传代培养温度已降低至25 ℃，此侯选珠正在进行Ⅰ期临床观察[1]。

3.4 轮状病毒新型疫苗

3.4.1 基因工程亚单位疫苗与病毒样颗粒(VLP) Meccrea等于1987年成功获得了重组蛋白VP7，免疫动物后能够产生特异的高滴度的免疫抗血清[14]。目前通过基因重组技术已制备出RV主要结构蛋白VP2、VP4、VP6、VP7。其优势在于使用过程中无病毒复制，更加安全，但亚单位疫苗最大的缺点是起不到内生性抗原的免疫效果；其次，不能有效地刺激机体产生粘膜免疫，而预防轮状病毒感染恰恰需要肠道的局部免疫。

病毒样颗粒(VLPs)由于没有感染性，作为免疫原，通过递呈免疫细胞，能有效诱导机体的免疫系统产生免疫保护反应[15]。目前，已运用重组腺病毒表达载体和重组杆状病毒载体，成功表达产物自组装成VLPs，如人类乳头瘤病毒样颗粒(HPV-VLPs)四联苗(HPV6/11/16/18)已于2006年在欧洲上市，具有广泛的交叉保护作用[15,17]。轮状病毒猴SA11-2/6株用杆状病毒表达载体最终组装成功VP2/6病毒样颗粒，可以刺激机体产生血清中和抗体[18]。另外，还可以组装含有VP4和VP7的双层病毒空壳颗粒。VLPs疫苗没有感染性，稳定性好，不易失活，具有广阔的发展前景[19-20]。VLPs通常与佐剂共用，以获得最好的免疫应答，研究发现，VLP与QS21佐剂共用时，血清中和抗体滴度显著高于SA11株免疫效果[1,14]。

3.4.2 核酸疫苗 Greenberg等将编码鼠RV VP4、VP6、VP7基因插入表达质粒pCMV中，成功构建了重组串联质粒，作为多价核酸疫苗，注入机体后，能够在活体中成功表达RV重要抗原，并具有较好的交叉免疫保护作用，这表明DNA疫苗可能是控制RV腹泻的一种新方法[7,14]。核酸疫苗能够规避减毒活疫苗的致病风险，但其缺点是免疫原性较低，且过程复杂，技术难度大，成本费用较高。

3.4.3 转基因植物疫苗 自20世纪90年代起，随着高效基因载体和基因转化技术的发展，以植物特别是农作物作为表达系统生产人用疫苗或功能蛋白，打破了传统疫苗或功能蛋白的生产方式[21-22]。这种将抗原基因整合于植物体上或重组于载体后转染于植物体上，利用植物体自身的生命活动，生产出相应的抗原蛋白，即为转基因植物疫苗。此外，免疫途径也将采用直接食用或加工后口服植物(果实)，即可食性疫苗(口服疫苗)。目前，该项研究多处于临床前研究阶段，仅有少数进入了临床期试用[23]。由于利用转基因植物生产重组蛋白，转化为植株的种子易于储存，还解决了以往大肠杆菌系统、酵母系统和哺乳动物细胞系统生产疫苗所面临的难题，故而拥有着潜在的优势和广阔的发展前景。

目前已建立了烟草、马铃薯、番茄、香蕉等多种转基因植物表达系统，并且乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、链球菌属突变株表面蛋白(spaA)等多种疫苗已成功获得了表达[21-25]。其中乙型肝炎表面抗原在烟草中的表达为可溶性的，表达量为总蛋白的0.01%。经过免疫小鼠后体内产生高水平的乙肝病毒特异性抗体，人食用后体内也产生抗乙肝病毒特异的IgG抗体。Richter等用商业来源的乙肝疫苗对小鼠进行初免后，再用转基因马铃薯表达的乙肝疫苗经腹腔注射加强免疫，结果显示免疫应答得到高度加强[23,25]。但是，如何提高转基因植物的抗原蛋白产量，是目前该技术的一大难题。如通过改进表达调控系统，采用强启动子、增强子来促进抗原蛋白表达。再者，进一步扩大可食性转基因植物疫苗的植物范围，也是一条很好的途径[26-27]。

运用转基因植物生产疫苗，不需要昂贵的设备，在获得高效表达的转基因植株后，扩大耕地面积，就能获得大量的疫苗，该种生产疫苗的方式不仅安全可靠，而且成本低廉，对于第三世界国家是一大福音，人类和动物可避免免疫注射之苦，同时也节省了大量人力、物力。生产并接种这种“可食用疫苗”为轮状病毒疫苗的研究和发展开拓了更广阔的前景。

3.4.4 其它新型疫苗 研究表明非结构蛋白NSP4是一种病毒性肠毒素，与RV腹泻有直接关系，故研制出抗NSP4的单克隆抗体，可以作为靶标，对RV治疗具有重要意义。另外，通过表达的重组NSP4蛋白免疫机体，可以产生特异性的抗NSP4 IgG和IgA抗体，为RV新疫苗研制提供一种新的途径[28]。

4 轮状病毒疫苗的质量控制评价

在轮状病毒疫苗质量控制中，病毒滴度测定是关键性评价指标，如疫苗的生产工艺、保护效果、有效期、安全性和批内批间稳定性评价都依赖于病毒滴度的测定。但由于轮状病毒疫苗效价与抗原浓度无关，目前尚无非常准确规范的方法来进行评价[28-29]。并且轮状病毒细胞病变不典型，无法用国际通用的病毒滴度测定方法——蚀斑法，我国唯一上市的轮状病毒疫苗LLR采用CCID50法和ELISA法联合使用来代替肉眼判断病变情况，但其重复性和可靠性尚有待考证，该产品上市十多年，但目前尚未入我国药典。另外，实时荧光定量PCR技术、荧光灶法、CCID50结合免疫染色法也已用于病毒滴定测定，但尚未得到广泛认可。因此，亟需进一步摸索来确定轮状病毒滴度测定的通用标准方法，为疫苗的质控提供重要评价标准。

5 轮状病毒疫苗的保护效力评价

RotarixTM对大多数其他血清型RV可产生交叉保护。在北美的临床观察显示，RotarixTM预防严重RV胃肠炎的保护率为84.7%，严重胃肠炎住院率下降了85%。RotaTeqTM对G1～G4型RV导致的胃肠炎和严重胃肠炎的保护效率分别为74%和98%[28,30]。在美国的临床观察中，RotaTeqTM对严重的轮状病毒腹泻保护率达到85%～95%，并且自上市以来，过去的几个流行季轮状病毒活跃度均在下降，表明RotaTeqTM可能具有潜在的群体免疫效应。我国生产上市的LLR可诱导产生G1～G4型血清中和抗体，阳转率达40%～60%，对RV腹泻的保护率达78%[28,33]。截止2011年9月，全球已有28个国家将轮状病毒疫苗纳入了计划免疫中，其中16 个国家使用RotarixTM，8个国家使用RotaTeqTM，有4 个国家同时使用两种疫苗，但是还没有亚洲国家将其纳入计划免疫[29-30]。全球调查资料显示，轮状病毒疫苗接种可以保护非计划免疫适龄儿童，对于欠发达地区实行计划免疫将有利于保证疫苗群体效力和覆盖率[29,32]。

6 安全性评价

6.1 肠套叠风险 1999年7月，美国疾病预防控制中心(CDC)在首次服用RotashieldTM疫苗的儿童中监测到15例肠套叠病例[34]。同年，美国FDA停止了RotashieldTM的生产和应用。目前大量临床观察表明，墨西哥和澳大利亚报告接种首剂后肠套叠风险会增加，而巴西报告在第2次接种后该风险会增加，但美国却没有监测到此风险[34-36]。然而，RotashieldTM与肠套叠相关联，可能仅与其自身结构相关，而并非所有口服RV活疫苗的共性。尽管肠套叠的问题尚未解决，但RV疫苗的好处远远大于肠套叠的风险带来的弊端。另外，WHO已建议发展中国家取消对轮状病毒疫苗接种的年龄限制，使得这些国家在提高疫苗覆盖率方面运作更加灵活便捷，但同时也强烈建议这些地区实行对肠套叠的监测，从而有效提升RV疫苗的安全性[37-38]。

6.2 外源物质的污染 2010年，美国FDA称RotarixTM中检出猪圆环病毒Ⅰ型的DNA片段。同年，FDA也证实在RotaTeqTM中也存在猪圆环病毒Ⅰ型和Ⅱ型的DNA片段[39]。尽管PCV1不会对人类生命造成威胁，却使得疫苗生产质量难以控制。此外，RotaTeqTM疫苗中还发现了猴逆转录病毒的DNA片段[39-40]。对外源因子进行监测，是疫苗的质量和安全的重要保障。实行毒(菌)种关键基因的测序和降低在细胞培养中抗生素的使用量是控制疫苗安全的有效手段。

7 展 望

自轮状病毒被发现四十多年来，相关的疫苗研究进展迅速，但是已经获得批准注册的RV疫苗和有望研制成功的RV疫苗都是口服RV活疫苗。由于轮状病毒的感染免疫机制尚未完全阐明[41]，不同血清型之间缺乏有效的交叉保护作用，同时，新流行毒株的不断出现，这些都为新疫苗的研发与应用提出了挑战。随着轮状病毒各领域研究的不断发展及新技术、新方法的不断涌现，轮状病毒疫苗的研究方向也将更加广阔。口服轮状病毒活疫苗的研究仍然是近期研究的主要方向。疫苗将向更多价发展，可能包括G5、G8、G9、G10、G12等一些近年来呈优势流行趋势的血清型[41-42]。对轮状病毒疫苗接种途径和接种方法的研究可能对轮状病毒疫苗的研究产生重要影响。轮状病毒亚单位疫苗及病毒样颗粒疫苗的研究将越来越受到重视。其它新型疫苗的研究，如基因工程疫苗、核酸疫苗、NSP4的作用等为未来轮状病毒疫苗的研发开辟了新途径。

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Fu Zuo-shen; Email: fuzuoshen@163.com

Progresses on human rotavirus vaccine

ZHANG Gai-mei,WEI Wen-jin,FU Zuo-shen

(BeijingMinhaiBiotechnologyCO.LTD,Beijing102600,China)

Rotavirus is a primary pathogen of infantile diarrhea under the age of five. Rotavirus infection is very popular in developed and developing countries, with similar morbidity, but the mortality is higher in developing countries. There has been no effective treatment at present and further improvement in hygiene to control the spread of rotavirus. So developing safe and effective vaccine is the best way for prevention of rotavirus diarrhea, in order to effectively reduce the morbidity and mortality. Although great progress has been achieved in rotavirus vaccine development, there are still many problems (such as the diversity and wide distribution of rotavirus) in the current rotavirus vaccines industry. Therefore, it's of great importance to develop sequentially navel rotavirus vaccine. The research progresses in human RV vaccine, quality control, protective efficiency and safety evaluation are reviewed in this paper for the pathogenic characteristics and the immune mechanism of the rotavirus.

human rotavirus vaccine; progress of vaccine research; quality control, protective efficiency; safety

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10.3969/cjz.j.issn.1002-2694.2015.06.019

R186

A

1002-2694(2015)06-0583-06

2014-08-25；

2015-03-12