蛇床子素-TPGS固体分散体制备研究

陈娇婷,李林福

(赣南医学院,江西 赣州 341000)



蛇床子素-TPGS固体分散体制备研究

陈娇婷,李林福

(赣南医学院,江西 赣州 341000)

目的：以TPGS为载体，研究其对蛇床子素固体分散体的理化性质的影响,为蛇床子素剂型的选择提供新思路。方法：采用溶剂-熔融法制备蛇床子素固体分散体。应用差示扫描量热分析(DSC)、X射线衍射法(XRD)对固体分散体进行物相鉴定,HPLC法测定固体分散体的体外溶出度。结果：固体分散体的 DSC、XRD 图谱与原料药及其物理混合物均不同；蛇床子素-TPGS固体分散体的体外溶出度均高于原药，30min的累积溶出度:原料药为26%,固体分散体为94%，固体分散体的溶出率高于其物理混合物。 结论：以TPGS作为蛇床子素的载体,可加速其体外溶出。

蛇床子素-TPGS;固体分散体；制备

蛇床子素(Ost)是从伞形科蛇床子属植物蛇床的果实中提取的一种香豆素类化合物，其化学名称为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素[1]。现代药理实验研究表明，蛇床子素不仅对心血管系统、中枢神经系统、免疫系统等有重要影响，而且在抗肿瘤、抗骨质疏松症及抗变态反应等方面也均有较强作用[2]。但蛇床子素在水中难溶，口服吸收差，生物利用度低，个体差异大，限制了其在临床上的广泛应用。

固体分散技术是通过增加药物分散度、溶解度、溶出速率以提高药物生物利用度的一种有效方法。本实验选择水溶性高分子材料聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)[3-5]为载体。TPGS是维生素E的水溶性衍生物，现已广泛应用于制剂研究中，可作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂以及作为药物释放系统、抗癌药的载体等[6-7]。

本实验通过制备蛇床子素-TPGS固体分散体，考察以TPGS为载体固体分散体中蛇床子素的理化性质、体外溶出度变化，以期为蛇床子素口服制剂的制备提供新思路。

1 仪器与试药

1.1 仪器

X射线衍射仪(D8 Advance型，德国Bruker公司)；差示扫描热量仪(Q100，美国TA公司)；电子天平(Sartorius ALC4100，广州市上博电子科技有限公司)；高效液相色谱仪(LC-10ATVP型，日本岛津)；智能溶出试验仪(ZRS-8G型，天津市盛鑫通达科技有限公司)；球磨机(NQM-0.4型，深圳市诺亚制药设备有限公司)。

1.2 药品与试剂

蛇床子素(中国食品药品检定研究院, 批号:110822-200305)；聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(武汉市海德昌化学有限公司)；甲醇(色谱纯，上海化学试剂有限公司)；其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 蛇床子素-TPGS固体分散体的制备

采用溶剂-熔融法，先将蛇床子素细粉溶于少量的甲醇中，然后将蛇床子素甲醇溶液直接加入已熔融的TPGS载体材料(蛇床子素∶TPGS质量比为1∶2)中均匀混合，在不断搅拌下蒸去甲醇，将熔融物倾倒于不锈钢板上成薄层，移至真空干燥箱内干燥，成品研细，过 5 号筛，即得蛇床子素-TPGS固体分散体。

2.2 蛇床子素-TPGS物理混合物的制备

将蛇床子素细粉与TPGS按质量比为1∶2混合均匀，即得。

2.3 固体分散体的物相鉴定

2.3.1 差示扫描量热法(DSC法) 分别将TPGS、蛇床子素、蛇床子素与蛇床子素的物理混合物、蛇床子素TPGS固体分散体进行差示扫描量热分析。以空铝钳锅为参比池，另一空铝钳锅为样品池放入样品, 升温速度为10℃·min-1,氮气流速20mL·min-1,升温范围为20～200℃,DSC 图谱见图1。

对比图1中a、b、c和d可知：a图中TPGS 在55℃左右有明显的熔融峰，b图中蛇床子素在85℃处出现尖锐的热峰，为其熔融峰，c图中，既有TPGS又有蛇床子素的熔融峰。d图中，熔融的 TPGS成为了蛇床子素的溶剂，蛇床子素只有少量的特征吸热峰,提示生成了新的物相。

图1 a-TPGS；b-蛇床子素；c-蛇床子素与蛇床子素 的物理混合物；d-蛇床子素 TPGS固体分散体

2.3.2 X射线衍射法(XRD) 分别将蛇床子素、TPGS、蛇床子素-TPGS物理混合物、蛇床子素-TPGS固体分散体约0.05g放XRD池中进行X衍射，测定条件：Cu靶/石墨单色器；电压30kV；电流20mA；接受裂缝宽度0.3mm；步长0.1°·s-1；采样时间1s,扫描范围4.8°～50°。X射线衍射图谱见图2。

对比图2中a、b、c和d可知:c图蛇床子素-TPGS物理混合物中，蛇床子素、TPGS的结晶形态均未发生变化。而d图蛇床子素-TPGS固体分散体中，蛇床子素、TPGS的特征峰均发生变化，结晶度显著降低，表明两者之间发生了较强的相互作用，结晶形态发生改变，形成了固体分散体。另外在图a和图b中，TPGS载药中蛇床子素峰有变化但并未完全消失，说明可能有部分药物是以吸附的形态存在于TPGS载体内。

图2 a-蛇床子素；b-TPGS；c-蛇床子素-TPGS物理混合物； d-蛇床子素-TPGS固体分散体

2.3.3 蛇床子素HPLC法测定条件 ①色谱条件：色谱柱:C18柱；检测波长:322nm；流动相：甲醇-水(75∶25)；柱温:室温；流速:1mL·min-1。②对照品溶液的制备：精密称取蛇床子素对照品10.0mg于100mL棕色量瓶中，用甲醇稀释至刻度，配成100μg·mL-1的对照品溶液。③供试品溶液的制备：精密称取蛇床子素-TPGS物理混合物、固体分散体各1mg，分别置于2个10mL量瓶中，用甲醇定容后，超声，静置，经0.45μm微孔滤膜滤过，即得供试品溶液。④标准曲线的制备：精密吸取蛇床子素对照品溶液1.0、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0mL于100mL量瓶中，用甲醇定容，配制成不同浓度的系列标准液，取20μL进样，记录峰面积。以峰面积(Y)对浓度(X)作回归，得到线性方程为：Y=68 988X-11 763，R=0.999 7。线性范围：1.0～9.0μg·mL-1，蛇床子素量与峰面积呈良好的线性关系。⑤精密度试验：取对照品溶液，按上述色谱条件于1天内进样3次及连续3天重复测定，计算得日内、日间日内RSD为1.67%，日间RSD为1.38%。⑥回收率试验：在线性范围内配制蛇床子素低、中、高质量浓度的标准液，按上述色谱条件测定3次，由线性方程计算其测定值，测定值与真实值的比值为回收率，计算得蛇床子素的平均回收率为100.12%,RSD为1.11%。详见表1。

表1 回收率试验结果

2.3.4 体外溶出度测定 按中国药典( 2010年版二部) 附录中规定的浆法测定。称取相当于100mg蛇床子素、蛇床子素-TPGS物理混合物、蛇床子素-TPGS固体分散体各6份，分别投入溶出杯中，转速为100r·min-1，温度恒温在 (37±0.5)℃，溶出介质为40%乙醇磷酸盐缓冲溶液(PH6.0)，分别于5、10、20、30、40、60min取样1mL同时立即补加1mL新鲜溶出介质，取出的样品经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μL进样，HPLC测定浓度，HPLC色谱条件同上，计算累积溶出度，累积溶出度曲线见图3。

图3 蛇床子素-TPGS固体分散体、物理混合物、 蛇床子素累积溶出度曲线

蛇床子素-TPGS固体分散体溶出度比蛇床子素、蛇床子素-TPGS物理混合物高，不到5min即达到80%左右，溶出结果说明以TPGS为载体制备的蛇床子素-TPGS固体分散体能显著提高蛇床子素的溶出度。

3 讨论

TPGS可作为较多难溶性药物的增溶剂及吸收促进剂，在胃肠道内易于吸收,化学性质较稳定,能显著增加难溶性药物的溶出速率,从而提高药物的生物利用度。TPGS在体内可生物降解，比一般的非离子表面活性剂更安全。

本实验以TPGS为载体采用溶剂-熔融法制备蛇床子素固体分散体，DSC 分析、X射线衍射分析表明：蛇床子素以结晶状态存在于TPGS中，形成了固体分散体；体外溶出度分析显示：在选用的溶出介质条件下，以TPGS为载体的蛇床子素固体分散体的累计溶出度明显比原料药、物理混合物高。

[1] 林爱花，李勇.蛇床子素药理作用及相关研究进展[J].医学信息：中旬刊，2010(12)：3868.

[2] LI X X,HARAI,MATSUMIYAT.Effects of osthole on postmenopausal osteoporosis using ovariectomized rats;comparison to the effects of estradio1[J].Biol Pharm Bull， 2002(25):738-742.

[3] 于永新，俞红凯，王中彦. 聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯应用进展[J].沈阳药科大学学报,2006(6):407-412.

[4] SHIN S C,JIN K.Physicochemical characterization of solid disperdion of furosemide with TPGS[J].Inter J Pharm,2003,251(1-2):79-84.

[5] AMSELEM S.Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances[P].US:5891469,1999-04-06.

[6] LIYAN ZHAO, YIKANG SHI,SHAOHUA ZOU, et al. Formulation and In Vitro Evaluation of Quercetin Loaded Polymeric Micelles Composed of Pluronic P123 and D-a-Tocopheryl Polyethylene Glycol Succinate[J]. Journal of Biomedical Nanotechnology, 2011, 7(3):358-365.

[7] YU L, BRIDGERS A, POLLI J, et al. Vitamin E-TPGS increases absorption flux of an HIV protease inhibitor by enhancing its solubility and permeability[J]. Pharm Res, 1999, 16(12):1812-1817.

(责任编辑：宋勇刚)

Preparation of Ost-TPGS Solid Dispersions

Chen Jiaoting,Li Lingfu

(Gannan Medical University,Jiangxi 341000,China)

Objective:To investigate the physical and chemical properties of Ost-TPGS,which could provide guidance for chosing formulations of Ost. Methods:Solid dispersions of Ost were prepared by solvent-melting method with TPGS.DSC and XRD spectroscopy were applied to identify the solid dispersions.The in vitro dissolution were detected by HPLC. Results:The DSC and XRD map were different from the crude drug and their physical mixtures.The dissolution rates were faster(94%) than that of the crude drug(26%),and the dissolution rates of the solid dispersions in ratio were higher than the physical mixtures. Conclusion:The in vitro dissolution of Ost can be increased,in which TPGS acts as a carrier.

Ost-TPGS;Solid Dispersions;Preparation

2015-04-06

陈娇婷(1980-),赣南医学院讲师,研究方向为药物新剂型与新技术。E-mail:chenjiaoting80119@126.com

R284

A

1673-2197(2015)17-0021-03

10.11954/ytctyy.201517011