天然产物中α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究进展

于彩云，高兆兰，陈天姿，魏 涛

（北京联合大学应用文理学院，生物活性物质与功能食品北京市重点实验室，北京100191）

天然产物中α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究进展

于彩云，高兆兰，陈天姿，魏 涛*

（北京联合大学应用文理学院，生物活性物质与功能食品北京市重点实验室，北京100191）

α-葡萄糖苷酶抑制剂能够有效降低餐后血糖，是II型糖尿病的首选药物。目前，已有三种上市药物。本文主要对已上市α-葡萄糖苷酶抑制剂药物、天然产物中发现的各类α-葡萄糖苷酶抑制剂，如多糖类、类黄酮类、糖苷类、生物碱类、萜类、有机酸类、醇类、酯类和蛋白类抑制剂及其筛选模型进行综述，以期为α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选、研究和应用提供借鉴。

糖尿病，α-葡萄糖苷酶抑制剂，天然产物，筛选技术

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一种常见的内分泌代谢性疾病。其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，并包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身综合性疾病[1]。人体摄入多糖被各种酶分解，后经小肠进入血液，供细胞代谢。治疗糖尿病的作用机理多是直接或间接增强胰岛素的分泌量，抑制胰高血糖素分泌，改善胰岛素抵抗，刺激胰腺导管前体细胞分化再生胰岛β细胞，抑制胰岛β细胞过度凋亡[2]，诱导葡萄糖转运蛋白移位[3]。此外，糖分解过程中的各种酶抑制剂也是糖尿病的治疗思路。α-葡萄糖苷酶（α-glycosidase）是一类主要分布于小肠上皮绒毛膜刷状沿上，可降解包括蔗糖、麦芽糖、乳糖在内的一系列低聚糖的糖苷酶，主要断裂低聚糖非还原末端的α-1，4糖苷键[4]。α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucose inhibitors，α-GI）可竞争性抑制葡萄糖苷水解酶，进而抑制多糖及蔗糖的分解，抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，减缓餐后血糖的升高，预防因血糖波动引发的心血管疾病等。糖尿病患者的日渐增长逐渐促使辅助降血糖类保健功能食品市场形成。α-葡萄糖苷酶抑制剂是一种合适的辅助降血糖类保健功能食品的生产原料，本文对已上市α-葡萄糖苷酶抑制剂及近年来天然产物中发现的具有α-葡萄糖苷酶抑制效果的成分进行分析，为开发合适的降血糖药物及辅助降血糖类保健功能食品的原材料提供依据。

1 α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用

1.1 三种上市α-葡萄糖苷酶抑制剂

目前，已上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有三种，详见表1。

表1 三种上市α-葡萄糖苷酶抑制剂药物信息Table 1 Summary of drug information of three listed the alpha glycosidase inhibitor

伏格列波糖，在ob/ob小鼠（一种用于Ⅱ型糖尿病动物模型的易暴食、肥胖基因突变鼠）体内主要通过增加胰高血糖素样肽-1的分泌量、减少二肽基肽酶-4的活性来增加胰高血糖素的活性水平[5]。经研究发现，伏格列波糖可降低肥胖Ⅱ型糖尿病患者氧化应激标志物和人可溶性细胞间粘附分子1的水平[6]。阿卡波糖可预防由餐后高血糖引发的心肌缺血/再灌注损伤[7]，降低新诊断的Ⅱ型糖尿病患者低密度脂蛋白的净负电荷[8]，改善GK大鼠由于血糖波动表现出的血管内皮功能障碍[9]。由米格列醇引起的最主要的副作用是肠胃不适，如肠气囊肿[10]。但是，米格列醇除能降低血糖波动外，还可以降低由外周血白细胞高血糖诱导的炎性细胞因子基因的表达[11]。

1.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂的其他疗效

α-葡萄糖苷酶抑制剂对肝、肾无明显毒副作用[9]，具有良好的降糖疗效，且能有效预防改善糖尿病患并发症。如阿卡波糖能明显降低糖耐量降低患者并发心血管疾病的概率，明显改善患者的愈后，提高患者的生活质量[12]。研究表明高血糖和综合代谢不平衡会导致糖尿病神经病变，目前除了维持良好的血糖水平，没有其他令人满意的治疗方法[13]。此外，α-葡萄糖苷酶抑制剂还具有预防肿瘤、溶酶体贮积[14]等疾病的作用，同时还具有预防肥胖的功效。如伏格列波糖可以预防Ⅱ型糖尿病患者因吡格列酮诱导产生的体重增加[15]。有研究表明，α-葡萄糖苷酶抑制剂与利巴韦林联合使用还可用于登革病毒感染的治疗[16]。α-葡萄糖苷酶I抑制剂——西戈斯韦，对丙型肝炎病毒感染具有潜在的治疗效果[17]。

2 天然产物中α-葡萄糖苷酶抑制剂的最新研究进展

三种已上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂均是通过微生物发酵液产生其前体物质后进行生物合成或化学合成得到的目标产物。我国的天然产物资源丰富，从天然产物中筛选、分离和提纯α-葡萄糖苷酶抑制剂，因其成本低廉、来源丰富、具有挑战性和开发价值，已成为各国研究人员的主攻方向。

从天然动植物、微生物中分离得到的α-葡萄糖苷酶抑制剂种类繁多，按其基本化学结构，大体可分为多糖类、生物碱类、皂苷类和类黄酮类等。表2为近年来天然产物中α-葡萄糖苷酶抑制剂相关研究报道。

2.1 多糖类α-葡萄糖苷酶抑制剂

多糖类物质一直是天然降糖物质家族中广泛存在的一类。张宽朝等[18]研究油茶籽时发现，其多糖对糖尿病小鼠有明显的降血糖作用。梁萧等[19]提取出山药零余子中的多糖，也发现其具有较好的降糖作用。Matsuura H等[20]在苦瓜种子和多叶奇果菌子实体的甲醇水溶液提取物中发现了具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的成分，对其进行分离鉴定，发现该化合物为D-（＋）-海藻糖。李耀东等[37]研究了复方海藻膳食纤维，得出其具有明显的降糖作用，且发现其能有效的减轻胰岛β细胞受损程度。多年来，对天然多糖类物质的机理探讨表明，多糖类物质的降糖机理可能为：增加肝脏葡萄糖激酶的活性，降低肝糖原的转化代谢；保护胰腺β细胞；增加糖酵解途径中磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等酶的活性；高粘度水溶性多糖有延长胃排空，抑制葡萄糖被吸收的作用；拮抗肾上腺素等[38]。

2.2 类黄酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂

俞浩等[21]观察到白背三七总黄酮具有降血糖作用，其主要作用机制为保护病变大鼠胰腺β细胞。Kim JS等[22]经研究发现，黄酮类化合物——木犀草素对α-葡萄糖苷酶和淀粉酶都有较强的的抑制活性。该实验测试了201种自然存在的黄酮类化合物对α-葡萄糖苷酶（EC 3.2.1.20）和α-淀粉酶（EC 3.2.1.1）的抑制活性。发现木犀草素在浓度为0.5 mg/mL时抑制36%的α-葡萄糖苷酶，抑制作用强于阿卡波糖。Caffeoylsophorose（CS），是一种来源于紫肉甘薯经发酵得到的红醋里的新的天然α-葡萄糖苷酶抑制剂。经结构鉴定，为双酰化花青素类化合物（类黄酮类）。对SD大鼠实验，发现其既能降低血糖水平，同时也能引起血清胰岛素分泌的减少。在摄取蔗糖或葡萄糖后，检测SD大鼠血糖值，发现变化不明显，这表明CS的降糖作用是因其抑制了麦芽糖酶，而不是抑制蔗糖或葡萄糖转运[31]。有报道称，在添加了非天然氨基酸青霉胺的红曲发酵过程中产生的新的红曲色素衍生物对α-葡萄糖苷酶抑制活性IC50值为50.9 mmol/L[35]。大量研究表明，类黄酮类天然降糖物质改善糖尿病的主要机制是通过抗氧化或抗炎作用保护胰岛β细胞，改善胰岛抵抗[39]。

表2 天然产物中α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究分类Table 2 The classification of α-glycosidase inhibitors from natural products

2.3 糖苷类α-葡萄糖苷酶抑制剂

何忠梅等[23]建立了靶向亲和-液质联用技术，实现了对人参茎叶总皂苷中α-葡萄糖苷酶抑制剂的高通量快速筛选，证实人参茎叶总皂苷具有α-葡萄糖苷酶抑制活性。从中华芦荟甲醇提取物中分离得到的芦荟色苷A，同样表现出明显的剂量依赖性的α-葡萄糖苷酶抑制活性，对大鼠小肠蔗糖酶和麦芽糖酶，其IC50值分别为11.94 mmol/L和2.16 mmol/L[24]。此外，毛蕊花苷、芦荟皂草苷II、大豆皂苷[40]等，都有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性。

2.4 萜类α-葡萄糖苷酶抑制剂

Chan等[25]研究发现，竹节人参变种株根部的氯仿可溶性部分的分馏物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，主要对面包酵母α-葡萄糖苷酶起抑制作用，其IC50值为1.02 mmol/L。此外，其分离得到的活性馏分物中含有11种已知化合物，其中五种倍半萜类。Lai等[26]研究人员从台湾水青冈的树叶和树枝中分离得到三萜类化合物。这些化合物中的七种具有中等抑制α-葡萄糖苷酶IV型（嗜热脂肪芽孢杆菌）活性。Prabhakar Reddy P等[27]从姜花草的根茎提取物中分离得到了两个新的半日花烷型二萜化合物。

2.5 有机酸类α-葡萄糖苷酶抑制剂

Gao H等[28]经研究发现，诃子酸主要通过非竞争性抑制麦芽糖酶糖化酶复合物，降低血糖值，是一种强效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，可用于治疗糖尿病。Pistagremic acid（PA），是一种来源于黄连木的有机酸类α-葡萄糖苷酶抑制剂[29]。从刺参体壁纯化得到不饱和脂肪酸表现出很强的α-葡萄糖苷酶抑制活性[34]。

2.6 生物碱类α-葡萄糖苷酶抑制剂

韩国研究人员Shin-Duk Kim从东亚钳蝎体内得到一种对α-葡萄糖苷酶有强烈抑制作用的单体化合物，经鉴定为配糖生物碱，实验确定其抑制活性为非竞争性[33]。采用乙醇提取法，从常用中药凹叶厚朴中提取得到并经结构鉴定的木兰箭毒碱、番荔枝碱、罗默碱、木兰花碱、鹅掌楸碱具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性。应用小肠α-葡萄糖苷酶模型测定得到以下结果：木兰箭毒碱和番荔枝碱的抑制活性分别是62%和60%；其他四种的抑制活性分别是51%、51%、46%和49%[41]。

2.7 其他类α-葡萄糖苷酶抑制剂

2.7.1 醇类 体外研究发现灵芝子实体氯仿提取物对α-葡萄糖苷酶具有抑制活性。其中性馏分物的IC50值为0.0887 mg/mL，比阳性对照组阿卡波糖（IC50= 0.3367 mg/mL）的抑制作用强。将中性馏分物进行硅胶柱色谱和液相色谱得到活性化合物（3β，24）-lanosta-7，9（11），24-trien-3，26-diol（灵芝醇B）。发现其具有极高的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其IC50为0.0485 mg/mL（0.1198 mmol/L）[42]。

2.7.2 酯类 邻苯二甲酸二丁酯是一种来源于链霉菌Melanosporofaciens的α-葡萄糖苷酶抑制剂，且其抑制作用为可逆非竞争性抑制，其K-I值为3.9 mmol/L[36]。

2.7.3 蛋白 从田菁玉兰花中分离得到并命名为sgf60和sgf90的两种蛋白具有α-葡萄糖苷酶抑制活性。这两种组分通过磷酸缓冲液提取，硫酸铵沉淀，DEAE-纤维素离子交换层析和凝胶过滤superdex-200等处理后获得。通过使用串联质谱鉴定这些蛋白质，发现sgf60的部分氨基酸序列类似于p27sj（一种在贯叶连翘中发现的抑制HIV-1基因表达的蛋白），sgf90则类似于从拟南芥中得到的β-葡萄糖苷酶[32]。

2.7.4 醛类 选用孜然种子分离产物，对其进行SD雄性大鼠晶状体醛糖还原酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性研究，并与11种市售C.孜然种子油进行对比。分别以槲皮苷、阿卡波糖作为醛糖还原酶及α-葡萄糖苷酶的阳性抑制剂。采用光谱分析测定C.孜然种子油的生物活性成分枯茗醛的特点。枯茗醛对醛糖还原酶和α-葡萄糖苷酶的IC50值分别是0.00085 mg/mL和0.5 mg/mL，其抑制活性分别比阳性抑制剂槲皮素和阿卡波糖低160%和180%[30]。

3 α-葡萄糖苷酶抑制剂研究中所运用到的筛选技术

α-葡萄糖苷酶抑制剂已被亚太地区Ⅱ型糖尿病治疗指南（第三版）推荐为治疗糖尿病的一线药物。找到降糖功效好、毒副作用小、产量大、价格低、易得到的α-葡萄糖苷酶抑制剂已成为世界各国科研人员的目标。传统的筛选α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法主要是体外模拟筛选模型和体内降血糖作用机制评价方法。

3.1 体外模拟筛选法

体外模拟筛选法常以4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷酶（PNPG）作为底物启动酶动力学反应体系[43]。以淀粉、蔗糖、麦芽糖为底物的酶抑制模型也很常见[44]。

3.1.1 高通量筛选模型 高通量筛选模型是在已经建立的酶动力学反应体系的基础上，基于微孔板、酶标仪等新型实验器材而兴起的一项检测手段。高通量筛选模型揉合了传统筛选方法的原理简单和新型技术的快捷、便利、高效等优点，成为科研工作者的首要选择。荧光技术、流式细胞仪[45]等科技手段与高通量筛选的结合已成为最新药物开发研究的热点。

3.1.2 固化酶筛选模型 固化酶筛选模型以排除酶的游离产生的假阳性而广泛应用于α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选。此模型可直接模拟α-葡萄糖苷酶抑制剂在体内的作用方式[46]。

3.1.3 Caco-2细胞模型 Caco-2细胞模型目前已成为研究药物吸收、转化和代谢最经典的体外模型。常用来推测样品的体内作用机制[47]。景赞等[48]在对西青果提取物的α-葡萄糖苷酶抑制活性的研究实验中，采用体外小肠模型人类结肠癌细胞系Caco-2细胞实验，实验结果显示西青果提取物有很强的麦芽糖酶抑制活性。

3.1.4 靶向亲和-液质联用技术 靶向亲和-液质联用技术，是一种近几年兴起的α-葡萄糖苷酶抑制剂的高通量快速筛选技术[23]，主要是利用亲和原理，将具有潜在活性的小分子化合物与受体混合，得到受体-配体复合物和未结合的小分子，通过超滤薄膜将未结合的小分子滤除后，复合物可以用有机溶剂处理，将小分子配体释放出来，采用靶向亲和-液质（LC-MS）联用技术对这些活性分子进行分离和鉴别。

3.1.5 铋膜修饰碳电极（BiFF）的生物传感器 基于α-葡萄糖苷酶活性，利用铋膜修饰碳电极（BiFF）的生物传感器已被开发利用。此项技术是利用明胶膜将α-葡萄糖苷酶固定在BiFF上，通过检测底物4-硝基-α-D-吡喃葡萄糖苷经糖苷酶分解产生的对硝基酚的含量来进行实验[49]。

3.1.6 “流经固定化受体后”AFTIR技术 目前，也出现了以芯片为基础的α-葡萄糖苷酶抑制剂药物的筛选技术。此技术又称为“流经固定化受体后”AFTIR技术（after flowing through immobilized receptor）。实验结果表明，AFTIR系统是一种能提纯、识别草药中具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的高效药物筛选平台[50]。此研究成功地将α-葡萄糖苷酶经胺耦合固定在CM5传感器芯片的羧甲基葡聚糖层上，并以此作为受体。含有多个组分的中草药提取物（多个信号），经微流体技术通过芯片。任何能与受体（α-葡萄糖苷酶）特异性结合的分子在芯片上被捕获，其他组分因无结合流经整个芯片，活性组分得以分离。此研究除运用到微流体技术和表面等离子体共振技术（SPR），还运用到高效液相色谱法（HPLC）分析。该研究还表明，AFTIR系统能够追踪中药中的活性成分，即使只有痕量。此外，即使超过50个筛选任务，这些结合物仍可被NaOH解离，芯片绑定α-葡萄糖苷酶仍能保持生物活性，使芯片可重复使用。AFTIR系统（αglucosidase-CM5芯片）利用SPR光学原理作为检测工具，仅需最小样品量，却仍能精确控制实时反应和流速，显示反应物的结合和解离。生物传感器、芯片与计算机技术的结合会给不断增多的糖尿病患者带来福音。

3.2 体内降血糖作用机制评价方法

建立由肾上腺素及葡萄糖造成的小鼠生理性高血糖模型或者由链脲佐菌素或四氧嘧啶诱发的高血糖和糖耐量小鼠模型，是一种常用到的体内降血糖作用机制评价研究方法[51]。体内降血糖作用机制评价常用在体外筛选后，通过动物实验进一步探讨此药物的降糖机制，是确定某种药物生物活性必不可少的检测手段。

4 总结与展望

综上所述，α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类可用于治疗Ⅱ型糖尿病的新型口服降糖药物，可有效降低餐后高血糖，预防因血糖波动引起的世界三大健康杀手之一的心血管疾病。经动物实验证明，α-葡萄糖苷酶抑制剂没有传统降糖药物的肾脏、肝脏等脏器毒性，合理使用，具有良好的耐受性和安全性，是一类具有临床前景的药物。目前，上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂仅阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇三种，筛选得到疗效更温和、有效、持久的降糖成分迫在眉睫。

传统的筛选模型多数具有效率低、不能量化；准确性差、易发生假阳性；抑制作用模糊、无法追踪作用机制；样品需求量大、成本高等众多缺点。多种筛选技术联合使用近年来受到关注。筛选前期使用高通量筛选技术或生物传感技术和“流经固定化受体后”AFTIR技术，可实现快速高效筛选，后期配合使用细胞模型、动物模型及计算机模拟受体等可进行抑制作用机制的深入研究，采用LC-MS联用技术可对这些活性分子进行分离和鉴别，确定其化学结构。如何合理使用已有技术，调整使用顺序，使筛选更迅速简便、结果更准确；如何在已有技术的基础上加以调整，配合新科技创造出新的筛选技术，势必会成为今后研究的重点。

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Advancement in research of α-glucosidase inhibitors of natural products

YU Cai-yun，GAO Zhao-lan，CHEN Tian-zi，WEI Tao*
（College of Applied Arts and Science of Beijing Union University，Beijing Key Laboratory of Bioactive Substances and Function Food，Beijing 100191，China）

The α-glucosidase inhibitors are effectively reduce postprandial blood glucose，which is the first choice on treatment of type II diabetes.At present，there have been three kinds of drugs in market.This paper mainly reviews three listed drugs，all kinds of α-glucosidase inhibitors discover from the natural products and screening model in recent years.It is expected to provide references for α-glucosidase inhibitors of screening，research and application.

diabetes mellitus；alpha glycosidase inhibitor；natural products；screening model

TS201.1

A

1002-0306（2015）22-0394-06

10.13386/j.issn1002-0306.2015.22.073

2015－03－31

于彩云（1991-），女，硕士，研究方向：功能食品的功能评价方法研究，E-mail：shipinyucaiyunde@163.com。

*通讯作者：魏涛（1969-），女，硕士，教授，研究方向：功能食品的功能评价方法研究，E-mail：weitao@buu.edu.cn。

北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室开放课题（ZK70201405）；北京联合大学“启明星”大学生科技创新项目（201511417SJ081）。