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虾青素的抗肿瘤作用及其机制

2015-04-18陈小艳杨安平唐冬生

关键词:青素胡萝卜素自由基

刘 连,刘 芳 ,陈小艳,杨安平,唐冬生

(佛山科学技术学院基础医学部,广东佛山528000)

虾青素(astaxanthin)又称“虾黄素”,是一种普遍存在于自然界特别是海洋生物如虾、牡蛎、螃蟹、鲑鱼等的天然类胡萝卜素,分子式为C40H52O4[1]。虾青素作为类胡萝卜素的一种,其具有抗氧化、预防心脑血管疾病、抗衰老、抗肿瘤、抗炎症、提高免疫力、抗高血压等多种生物学功能[2]。国内外学者对胡萝卜素的生理功能进行了深入研究,特别是其预防和治疗肿瘤方面的研究受到了高度重视,其中最突出的是其与肿瘤细胞凋亡关系的研究[3-8]。本文叙述了虾青素的抗肿瘤作用及机制研究,为临床肿瘤治疗相关研究及未来应用提供参考和理论基础。

1 虾青素的药理作用

虾青素是一种普遍存在于自然界的天然类胡萝卜素,国内外对其具有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、预防心脑血管疾病、抗炎症和提高免疫力等药理作用进行了深入探索,尤其对虾青素的潜在抗肿瘤作用相当重视。国内外学者通过对天然类胡萝卜素的功能研究,发现虾青素可以通过多种途径达到抗肿瘤的作用。目前已有多篇研究报道体外实验证实虾青素对结肠、胸腺、口腔、纤维组织、前列腺等癌细胞都具有抑制肿瘤生长的效应[9-12]。有研究报道喂食虾青素不能逆转肿瘤,但能预防癌症和缩小肿瘤体积,抑制肿瘤生长,增加了个体生存率,虾青素与其他类胡萝卜素相比更易被吸收,具有更高的抗脂质过氧化能力和清除自由基的能力,表现出更高的抗肿瘤活性,通过过氧化物酶增殖物激活受体r(PPARr)途径抑制癌细胞增殖[13-14]。LORD等[15]研究表明虾青素能保护正常细胞内脂类和蛋白质等大分子,但对肿瘤细胞内大分子反而具有破坏性作用,肿瘤细胞DNA损伤程度与虾青素的浓度呈剂量效应。

2 虾青素抗肿瘤作用的机制

2.1 抑制肿瘤细胞增殖

汪振诚等[16]通过培养大肠癌细胞,以维生素C作对照,发现1×10-8mol/L虾青素的增殖抑制作用最大。有研究表明使用富含虾青素的雨水血球藻H.Pluvialis提取液,可使结肠癌细胞HCT-116 A细胞周期发生变化,在25 mg/mL的雨水血球藻H.Pluvialis提取液作用下,细胞周期蛋白D1表达下降,同时癌细胞增殖标志物增殖细胞核抗原表达下降,从而抑制增殖[17]。肖爽等[18]研究表明使用虾青素体外培养人胃癌细胞SGC-7901,细胞增殖能力下降。

2.2 诱导凋亡

虾青素可以诱导肝癌、结肠癌、大肠癌、乳腺癌等多种癌细胞凋亡[19-21],虾青素通过减少细胞外基质产生抑制肿瘤入侵和抑制大鼠结肠癌细胞的凋亡[19]。有报道显示,虾青素可以在体外抑制6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)诱导的神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y凋亡的发生,与虾青素浓度呈剂量效应,且能抑制6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)诱导的神经母细胞瘤线粒体紊乱[22],其机制可能是通过抑制胞内活性氧的产生、p38MAPK的活化以及减轻线粒体紊乱,包括抑制细胞色素C的生成、半胱天冬酶9/3(caspase9/3)和聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)的裂解等而发挥作用[23]。SHEN等[24]在成年大鼠注射虾青素,研究表明能减少心肌缺血性损伤,机制与抑制氧化应激、减少谷氨酸的释放和抗凋亡有关。

2.3 抗氧化作用

细胞内自由基产生的损伤可以导致癌症,摄入外源性的抗氧化剂能有效地预防癌症的发生。活性氧水平的异常在肿瘤的发生甚至转移中有着不可忽视的的作用。机体氧化-还原体系稳态失衡是导致细胞毒性作用从而引发肿瘤细胞凋亡甚至坏死的一个重要原因。虾青素能够抗肿瘤及其他慢性疾病的基础与其可以干扰由氧自由基及过氧化自由基所引起的组织损伤密切相关。虾青素作为一种强抗氧化剂,被称为“超级维生素E”,具有很强的对单线态氧猝灭作用和对自由基的清除作用[25]。虾青素能用于抑制低密度脂蛋白氧化、紫外损伤防护和细菌性胃溃疡的预防,POLOTOW等[26]研究表明使用虾青素(1 mg/kg体重)长时间(45 d)喂养大鼠能直接清除氧自由基,能有效缓解大鼠疲劳,防止氧化还原失衡,从而减轻氧化应激。

2.4 对机体免疫功能的影响

虾青素可使脾脏T淋巴细胞和B淋巴细胞分化增殖能力提高从而增强机体免疫能力。CHEW等[27]通过研究小鼠饮食几种类胡萝卜素来观察对脾细胞功能的影响,并分别对脾淋巴细胞分离和有丝分裂原刺激物的增殖,白细胞介素-2(IL-2)的生成和淋巴细胞的细胞毒性进行了测定,结果显示虾青素对提高小鼠脾细胞功能发挥了有益作用。裴凌鹏[28]发现虾青素能显著抑制S180荷瘤小鼠肉瘤的体积和使免疫器官的脏器指数增大,提高了免疫作用,其作用机制仍然需要进一步研究。ODAL和HIGASHIKDAI[29]通过体外细胞培养试验研究了虾青素对BALB/c小鼠免疫活性细胞的繁殖及功能的影响,结果表明在2×10-8~2×10-7mol浓度的虾青素能较其他两个产生更多的IgM和IgG抗体,具有更高的免疫调节活性。JYONOUCHI等[30]研究了虾青素、β-胡萝卜素、玉米黄素等类胡萝卜素对外周血液单核细胞免疫功能的影响,该研究表明虾青素能加强Th1、Th2细胞体液免疫应答反应,从而使人体免疫球蛋白IgG的生成增多。

2.5 对细胞信号传导系统的影响

虾青素在大鼠肝癌cbrh-7919细胞通过抑制JAK1/STAT3信号通路而发挥作用[20]。虾青素在肝星状细胞中通过阻断转化生长因子-β1(TGF-β1)发挥抗纤维化作用,从而抑制Smad3信号通路活化[31]。虾青素在仓鼠口腔癌模型中抑制JAK/STAT信号进而抑制细胞增殖,侵袭和血管生成[32]。虾青素能缓解早期大鼠蛛网膜下腔出血脑损伤,可能参与Akt/Bad信号通路[33]。虾青素在肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞通过Sp1/NR1信号通路抑制MPP+引起氧化损伤[34]。虾青素在仓鼠口腔癌模型中抑制固有细胞凋亡,参与抑制核因子-KappaB(Nuclear Factor-κappa B)和 Wnt/β-catenin 信号通路活化[35]。

3 问题及展望

虾青素可通过多种途径发挥其抗肿瘤的作用,但其抗肿瘤研究仅局限于体外试验和动物试验阶段,其抗肿瘤作用机制非常复杂,涉及的作用环节和作用途径尚有待深入研究,且虾青素治疗肿瘤的临床相关研究报道非常有限。随着国内外学者对虾青素有效成分、虾青素相关制剂稳定性虾青素作用环节及抗肿瘤作用机制的进一步研究,为临床肿瘤治疗相关研究及未来应用提供参考,虾青素相关制剂有望成为一种新型有效抗肿瘤药物。

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