浅谈药品生产企业实施偏差调查的意义及方法

王 刚

（泰凌生物制药江苏有限公司，江苏泰州225300）

浅谈药品生产企业实施偏差调查的意义及方法

王 刚

（泰凌生物制药江苏有限公司，江苏泰州225300）

通过介绍药品生产企业实施偏差调查的意义，对药品生产过程中如何进行偏差调查进行了阐述，以期提高药品生产企业的质量管理水平。

药品；偏差；预防；纠正

0 引言

众所周知，制药企业的准入门槛很高，药品的研发注册周期很长，上市后还要严格按照GMP要求组织生产，这一系列的措施都是为了保障广大人民的用药安全、有效。安全是基本，有效是目的。制药企业只有获得了国家食品药品监管部门颁发的GMP证书后，才能组织生产，否则视为生产假药。

药品生产质量管理规范中比较重要的一个内容就是偏差调查，然而有些企业为了在GMP检查中避免暴露企业存在的问题，有意隐瞒或者不报告存在的偏差，这种做法极其严重地危害了患者的用药安全。

下面就自己的经验和体会谈一下药品生产企业实施偏差调查的意义和方法。

1 实施偏差调查的意义

目前大部分国内药品生产企业对偏差调查有一种畏惧的情绪，认为如果GMP的审计官员看到这样的记录可能会认为生产过程的控制存在问题，会对审计结果产生不利的影响，这样的记录越少越好，因此对发生的偏差故意不记录或轻描淡写。这样做的后果往往就会使实际生产过程越来越偏离预先批准的程序，到最后产品出现问题时都无法找出问题的根源。一些药物安全事件的发生就不足为奇了。

在国外，即使一个只有10个品种的制药企业，每年的偏差调查数量也在100件以上，如果涉及到新产品、无菌产品或者生物制品，这个数量还要大。反观国内的企业，有记录的偏差寥寥无几，这并不是生产过程控制真实水平的体现，往往大量的在生产中和实验室中存在的偏差被掩盖，待出现了质量问题时只能靠回忆来解决问题，使之处于失控状态。其做法是本末倒置的，做偏差调查完全是应付GMP的要求，而不是从保证产品质量的角度为出发点。我国的药品要想提高产品质量，保证用药安全，就要在生产中有效地对偏差进行控制。

2 偏差调查

偏差是指药品在生产、包装、测试、储存或其他可能影响药品质量的环节中出现与规定的程序不符的情况或者意料之外的情况。它可以包括文件差错、原辅料过复验期、校验失败或超标、实验室差错、常规生产中环境控制超警报/限度、人为差错、操作失误、设备运转异常、中间体和成品失败或不合格以及任何导致停产潜在影响产品质量的情况等。药品生产质量管理规范（2010年修订）中第248条规定：企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。GMP已经明确了偏差调查的流程。

2.1 偏差报告

发生偏差时，偏差发现人必须立即报告给主管部门领导和QA，以便主管部门在第一时间内可以采取有效的应急处理措施，减小偏差带来的危害。在这个阶段以主管部门的处理为主，通常应由经验丰富的管理者决定应急处理方式，QA可以给出一些建议。

2.2 偏差记录

偏差所在部门的负责人，在接到偏差报告时，应采取积极的应急措施，并及时向QA申请偏差调查报告表格，详细记录偏差以及应急处理措施。偏差记录越详细越好，这样可以避免时间长了之后，其他人再审读这个偏差时出现看不懂的情况。偏差通常应记录：偏差发现人及发现时间、偏差发生的时间、地点、影响产品或物料的名称、批号、数量，偏差的详细描述，最好有数据或图表说明（如果可能）。另外，还应记录偏差发现后采取的应急措施以及取得的效果。

2.3 偏差调查

所有偏差都需要记录，但并非所有的偏差都需要进行调查，通常重大偏差需要进行完整的调查。在日常生产中，如何来判断哪些偏差是重大偏差呢？如果一个偏差对产品的质量有直接影响，或者发生偏差的根本原因不清楚，没有立即采取有效的整改措施，或者这个偏差对产品的注册文件或验证的参数有影响，那么这个偏差就应该作为重大偏差来进行调查。

发现偏差后，通常由QA组织相关部门成立调查小组，分析可能的原因，制定调查计划，进行调查。调查必须彻底、及时，并且应尽可能找到根本原因。如果没有找到明确的根本原因，应该根据科学合理的判断，找出最有可能的原因，同时要做出详细的整改预防行动（CAPA，Corrective Action and Preventive Action）。

2.4 偏差处理

根据偏差发生的根本原因，对影响产品的质量进行风险评估，评估法规的符合性、用药的安全性和有效性，如果偏差涉及多个批次的，评估范围应涵盖所有偏差的产品。

根据风险评估做出处理决定，包括销毁、返工等。处理意见通常需要报公司领导层审批后执行。

2.5 纠正和预防措施

企业应当建立纠正和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查，并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺质量。

对于每个重大的偏差，都应该有相应的CAPA与之相对应。

CAPA包括以下内容：

（1）对偏差的补救整改措施；

（2）对偏差的根本原因（Root Cause）进行分析，找出可能的预防措施；

（3）实施预防措施，防止偏差重复发生。

2.6 偏差的统计分析

企业应建立偏差统计分析的程序，定期对偏差进行分析，从不同的角度考察偏差发生的频次、概率、多发部门等，从中找到公司质量管理的薄弱环节，有的放矢、明确地提高质量管理水平，减少质量风险。

3 结语

在药品的生产过程中，出现偏差和变更是在所难免的，是非常正常的现象。对偏差进行控制是现行GMP的要求，是一项非常精细的管理系统。只要制药企业能高度重视生产过程中出现的偏差，并在实践中认真、彻底地调查，详细、规范地记录，科学、有效地管理控制，就可以不断地提高我们的质量管理水平和用药安全。

2015-07-07

王刚（1978—），男，吉林人，工程师，研究方向：质量管理。