注射用水的制备工艺、设备及质量控制研究

李光达 石秀菊 刘永刚

（1.山东威高药业股份有限公司，山东威海264210；2.吉林四环制药有限公司，吉林通化134001；3.吉林通化金马药业集团股份有限公司，吉林通化134001）

注射用水的制备工艺、设备及质量控制研究

李光达1石秀菊2刘永刚3

（1.山东威高药业股份有限公司，山东威海264210；2.吉林四环制药有限公司，吉林通化134001；3.吉林通化金马药业集团股份有限公司，吉林通化134001）

简要介绍了注射用水的制备工艺，从注射用水的制备构造、工作原理方面，对注射用水的制备设备进行了分析，并详细阐述了注射用水系统的储存与分配以及质量控制方法，以保证注射用水质量符合药典标准。

注射用水；制备工艺；设备；蒸馏

1 概述

注射用水是指符合《中国药典》注射用水项下规定的水。注射用水为蒸馏水或去离子经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。

现在制造注射用水的设备有很多种，结构不尽相同，但是为了有效控制微生物污染和细菌内毒素水平，注射用水系统的设计和制造有其共同点：（1）注射用水的制备、贮存和分配为防止微生物的滋生和污染，在注射用水储罐的通气口安装了不脱落纤维的疏水性除菌过滤器，管路分配系统从传统的送水管路演变为循环管路，考虑到了管内流速对微生物繁殖的影响，避免了流速过低、管壁粗糙或管路存在盲管等问题，雷诺数Re达到10 000形成稳定的流速，创造了不利于微生物生长的环境条件；（2）注射用水储罐和输送管道所用材料是无毒、耐腐蚀，且适应化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等的316L不锈钢材质，为耐大气、蒸汽和水等弱介质腐蚀的钢，并具有不锈性；（3）采用了过热水灭菌循环系统或者纯蒸汽发生器制备纯蒸汽对整个注射用水系统进行在线灭菌，同时注射用水的检测方法和监控手段也越来越简便、严格，安装了流量、压力、温度、电导率和总有机碳等在线检测仪表，热原的检测也采用了内毒素检测法。

2 注射用水的制备工艺

《中国药典》2010版规定：注射用水是使用纯化水作为原料水，通过蒸馏的方法获得。

蒸馏是通过气液相变法和分离法来对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程。在此工艺当中原料水被蒸发，产生的蒸汽从水中脱离出来，经分离装置后冷凝成为注射用水，而未蒸发的原料水溶解了固体、不挥发物质和高分子杂质经末效排放。

在蒸馏过程中，低分子杂质可能被夹带在水蒸气中，以水雾或水滴的形式被携带，所以需通过分离装置来去除细小的水雾、杂质、内毒素等。通过蒸馏的方法至少能减少99.99%的内毒素含量。

3 注射用水的制备设备

3.1 多效蒸馏水机

多效蒸馏水机具有节能、高效、产量大的特点。

3.1.1 结构组成

多效蒸馏设备（图1）通常由两个或多个蒸发器、预热器、分离装置、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分组成。一般的蒸馏系统有3～8效，每效包括一个蒸发器、一个分离装置和一个预热器。

图1 多效蒸馏设备的结构组成示意图

3.1.2 蒸发器工作原理

多效蒸馏设备采用列管式热交换“闪蒸”，使原料水生成蒸汽，同时将纯蒸汽冷凝成注射用水。其核心部分为分离结构，如图2所示。

图2 多效蒸馏设备的分离结构示意图

工业蒸汽经过一效蒸发器蒸汽入口进入到壳程，与进入蒸发器管程的原料水进行热交换，所产生的凝结水通过压力驱动和重力沉降由凝结水出口排出蒸发器。原料水经过蒸发器上部的进水口进入，并均匀喷淋沿着列管管壁形成降液膜，与经过壳程的蒸汽进行热交换，产生的汽水混合物下沉进入分离器，在连续的压力作用下使混合物中的蒸汽上升，上升的蒸汽与夹带的小液滴进入分离器后，小液滴从蒸汽中分离出来聚集沉降到底部，产生的纯蒸汽由纯蒸汽出口进入下一效作为加热源。

混合物中未蒸发的原料水与被分离下来的小液滴在两个蒸发器间的压差作用下进入下一效蒸发器继续蒸发。依此类推，后面的蒸发器原理与之相同，第一效以后的蒸发器用的是前一效蒸发器产生的纯蒸汽作为加热源。纯蒸汽在二效开始冷凝并被收集输送到冷凝器的壳程中。末效产生的纯蒸汽进入冷凝器壳程与进入的注射用水混合。

3.1.3 预热器工作原理

蒸馏水机中预热器（图3）的加热源是蒸汽或蒸汽凝结水，来自蒸发器的蒸汽或蒸汽凝结水进入预热器的壳程，与经过管程的原料水进行换热。预热器对原料水是逐级预热的，经过冷凝器的原料水温度在80℃以上，这个温度的原料水经过预热器逐级加热直到终端达到沸点后进入蒸发器蒸发。

图3 预热器示意图

3.1.4 冷凝器工作原理

冷凝器（图4）内部是列管多导程结构，原料水经过管程后进入预热器，末效产生的纯蒸汽和前面产生的注射用水进入壳程，与经过管程的原料水换热，产生的注射用水流过上冷凝器由底部注射用水出口进入到下冷凝器，再从注射用水总出口流入储罐进行储存。冷凝器的上部通常安装一个0.22 μm的呼吸器，呼吸器可以防止停机后设备内产生真空，可以防止微生物及杂质进入冷凝器中污染设备，也可以对不凝气体和挥发性杂质进行排放。

图4 冷凝器示意图

3.2 热压式蒸馏水机

热压式蒸馏水机用于企业生产时相对多效蒸馏水机更节能，但设备投资较大。

3.2.1 结构组成

热压式蒸馏水机（图5）由自动进水器、蒸馏水换热器、不凝性气体换热器、加热室、蒸发室、冷凝器、蒸汽压缩机、泵等组成。

图5 热压式蒸馏水机示意图

3.2.2 工作流程

热压式蒸馏水机的工作流程如图6所示。

3.2.3 工作原理

热压式蒸馏水机的工作原理：去离子水→蒸馏水换热器（预热并将热蒸馏水冷却）→不凝性气体换热器进一步预热→加热室管内→受热沸腾→二次蒸汽→蒸发室除沫→蒸汽压缩机压缩→高温高压二次蒸汽→加热室管内→加热原水至沸腾，并被冷凝成热蒸馏水→经不凝性气体换热器、蒸馏水换热器进一步冷却，并预热原水。

图6 热压式蒸馏水机的工作流程示意图

3.2.4 特点

（1）热压式蒸馏水机的优点是不用冷却水，耗汽量很少，具有明显的节能效果；（2）热压式蒸馏水器运转正常后即可实现自动控制，产水量大，能满足各种类型的制药生产的需要；（3）价格较高。

4 注射用水系统的储存与分配

4.1 系统的组成

储存与分配系统由储罐、分配泵、换热器、过滤器、管件、阀门、仪器仪表等组成。

4.1.1 储罐

（1）材质应为316L不锈钢；

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先机械抛光后电抛光；

（3）接口卫生型快开连接，材料一致，如图7所示；

（4）有入孔；

（5）需加热的罐要有加热（盘管式、夹套式）和保温装置；

（6）罐顶要有清洗球，并能保证每个角落被喷淋到位。

（7）带有一个防止过压的卫生爆破片；

（8）较小的死水容积，具有系统排净能力；

（9）安装了不脱落纤维的疏水性除菌过滤器，如图8所示。

4.1.2 分配泵

（1）材质应为316L不锈钢；

图7 管道快接式连接效果图

图8 安装有不脱落纤维的疏水性除菌过滤器示意图

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先机械抛光后电抛光；

（3）接口卫生型快开连接，材料一致；

（3）接口卫生型快开连接，材料一致；

（4）管壳式换热器为直管设计与U型管设计，管束可拆卸，壳程为冷冻水与蒸汽，纯水与注射用水走管程，板式换热器主要有低速区或无流速区；

（5）管层设计为双层；

（6）管壳式换热器产品端要保持比较高的压力；

（7）产品与换热器需要设计有排水功能。

4.1.4 过滤器

（1）与产品接触部分为316L不锈钢材质；（2）内部表面粗糙度Ra≤0.4；（3）无菌0.2 μm疏水性滤芯；

（4）过滤器夹套蒸汽加热或电加热；

（5）卫生连接；

（6）过滤器的尺寸要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒时迅速冷凝的最快速度。

4.1.5 管件和阀门

（1）材质应为316L不锈钢；

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先机械抛光后电抛光，管件抛光前后效果对比如图9所示；

图9 管件抛光前后效果对比图

（4）密封面硬对硬（碳化硅/碳化硅），双机械密封比较好，单机械密封可以接受，双机械密封要有纯水等做润滑冲洗系统；

（5）泵要有底排放口。

4.1.3 换热器

（1）材质应为316L不锈钢；

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先机械抛光后电抛光；

（3）接口卫生型快开连接，材料一致；

（4）接口形式：自动焊接；

（5）管件：满足自动焊接要求，其他与管道相同；（6）密封圈：推荐硅胶、PTFE；

（7）手动阀门：隔膜阀门焊接或卡箍；

（8）隔膜片：PTFE与EPDM双层；

（9）阀帽（手动阀门）：聚砜手柄，有行程显示；

（10）开关气动头：气动弹簧复位带位置显示、行程开关、电磁阀。

4.2 焊接与要求

管件焊接后，焊缝不得有裂纹、气孔、弧坑等缺陷。管件焊接后的效果如图10所示。

4.3 流速与死角

在注射用水系统的安装及使用过程中，为使流速符合要求，避免死角产生，很多相关组织都制定了相应的技术标准和参数。

1993年，美国高纯水检查指南规定：由主管中心开始测到阀门密封点的长度L≤6倍支管直径D。

2009年，美国机械工程师学会（ASMEBPE）定义：从主管内壁到支管盲端或阀门密封点长度为L，支管内径为D，L≤2D。

2001年，国际制药工程协会（ISPE）的水和蒸汽基准指南规定：从主管外壁到支管阀门密封点的长度L≤3倍支管直径D。

世界卫生组织（WHO）中建议的死角长度是1.5D或更小。管件焊接距离示意如图11所示。

我们应该认识到，如果不经常冲洗或消毒，任何系统都可能会存在死角。常见的做法是设计循环环路，最小返回流速为0.9 m/s。

4.4 分配设计及常见方式

为保证注射用水的质量，避免在储存和分配过程中受到污染，目前已经有很多种储存和分配方式：

4.4.1 热储存、热分配

图10 管件焊接后的效果图

热储存、热分配方式是把新制的注射用水不进行降温直接储存和分配使用。热储存、热分配系统示意如图12所示。

4.4.2 热储存、冷却及重新加热

热储存、冷却及重新加热方式是在储存及分配系统上安装加热、冷却装置，将注射用水加热储存或者冷却分配。热储存、冷却及重新加热分配系统示意如图13所示。

4.4.3 热储存及使用点前安装换热器

热储存及使用点前安装换热器方式是在储存系统上安装加热装置，在终端各使用点前安装换热器。热储存及使用点前安装换热器分配系统示意如图14所示。

4.4.4 常温储存、臭氧消毒

常温储存、臭氧消毒方式是在储存及分配系统上没有安装加热、冷却装置，而在储存及分配系统上安装臭氧发生器进行储存和分配。常温储存、臭氧消毒分配系统示意如图15所示。

图11 管件焊接距离示意图

图12 热储存、热分配系统示意图

图13 热储存、冷却及重新加热分配系统示意图

图14 热储存及使用点前安装换热器分配系统示意图

图15 常温储存、臭氧消毒分配系统示意图

4.4.5 常温储存及常温回路

常温储存及常温回路分配方式就是在储存及分配系统上没有安装加热、冷却装置而进行储存和分配。常温储存及常温回路分配系统示意如图16所示。

5 注射用水的质量控制

5.1 注射用水系统的灭菌方法

5.1.1 过热水灭菌

过热水灭菌采用回水换热器对注射用水进行加热，当进入回水换热器的注射用水温度达到121℃时，开始计时灭菌，时间为30 min。

5.1.2 纯蒸汽灭菌

纯蒸汽灭菌是利用纯蒸汽发生器制备纯蒸汽对整个注射用水系统进行灭菌，当系统的最冷点的温度达到121℃时，开始计时灭菌，时间为30 min。

5.2 注射用水系统的灭菌设施

纯蒸汽发生器如图17所示。

5.3 在线检测项目及仪表

5.3.1 注射用水流量

注射用水流量用流量计监测，如图18所示。

图16 常温储存及常温回路分配系统示意图

图17 纯蒸汽发生器示意图

图18 流量计示意图

5.3.2 注射用水压力

注射用水压力用压力表监测，如图19所示。

图19 压力表示意图

5.3.3 注射用水温度

注射用水温度由温度显示仪监测，如图20所示。

图20 温度显示仪示意图

5.3.4 注射用水电导率

注射用水电导率用电导率显示仪（图21）监测。

图21 电导率显示仪示意图

5.3.5 注射用水总有机碳

注射用水总有机碳用总有机碳显示仪监测，如图22所示。

图22 总有机碳显示仪示意图

5.4 热原的性质、去除与检测

5.4.1 热原定义

热原是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温升高，它是由磷脂、脂多糖、蛋白质组成。

5.4.2 热原的来源、性质及去除方法

热原的来源、性质及去除方法，如图23所示。

5.4.3 热原的检查方法

5.4.3.1 家兔法检查

灵敏度为0.001 μg/mL，试验结果接近人体真实情况，操作繁琐费时。

5.4.3.2 细菌内毒素检查法

鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，比家兔法检查灵敏10倍，操作简单易行，其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏，尚不能完全代替家兔法检查。

鲎及细菌内毒素检查方法示意如图24所示。

5.4.3.3 鲎试验法检测原理

鲎试验法（图25）是利用一种低温海洋动物鲎的血液变形细胞溶解物（简称AC）等微量细菌内毒素产生凝集反应，从而检出微量细菌内毒素的存在，一般认为是变形细胞中的凝固酶原经内毒素激活转化成具有活性的凝固酶。

在凝固酶的作用下，变形细胞中的凝固蛋白原转变成凝固蛋白，凝固蛋白相互聚合形成凝胶。

图23 热原的来源、性质及除去方法示意图

图24 鲎及细菌内毒素检查方法示意图

图25 鲎试验法检测原理示意图

6 结语

本文通过对注射用水的制备工艺、制备设备、储存和分配以及质量控制等内容的介绍，可以看出，随着科学技术的不断发展，所有上述措施都能从根本上保证注射用水的质量符合药典标准，为保证药品质量提供了可靠的保障。

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2015-06-06

李光达（1966—），男，吉林洮南人，工程师，研究方向：口服液、注射剂的研发。