纤维蛋白胶在预防结直肠内镜黏膜下剥离术后并发症的应用

魏真真 李 楠 朱超慧 翟俊山 孟晓娇 孙亚梅

纤维蛋白胶在预防结直肠内镜黏膜下剥离术后并发症的应用

魏真真1李 楠2朱超慧2翟俊山2孟晓娇2孙亚梅1

目的探讨纤维蛋白胶在预防结直肠内镜黏膜下剥离术后并发症的作用及优势。方法53例符合ESD手术适应证的患者，随机分为两组，治疗组（FG组）：27例ESD手术后的溃疡创面，APC及钛夹治疗基础上喷洒适量的FG予以封闭；对照组：26例ESD手术后的溃疡创面，常规APC及钛夹处理。在术后1周时间内，观察两组患者发热、腹痛、出血、穿孔等并发症的发生情况。结果（1）术后FG组发热/腹痛分别为2/3例，与对照组的8/13例比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。（2）术后FG组无ESD术后迟发性出血、穿孔的发生，但与对照组的3，1例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（3）FG组和对照组的住院时间分别为（5.62±0.79）d/（6.30±1.12）d（P＜0.05）。结论纤维蛋白胶不但有效降低结直肠内镜黏膜下剥离术后发热、腹痛的发生，而且能缩短患者的住院时间。

纤维蛋白胶；结直肠ESD；术后并发症

随着内镜技术及设备的发展，内镜下治疗以其独特的微创能维持肠道正常生理结构的特点，改善了消化系统疾病的治疗方式。近年来在EMR技术基础上新兴的ESD手术，其优点包括：对于较大的消化道病灶，避免了EMR的高复发率［1］；可完整的一次性切除病变组织，为术后的病理检查提供较完整的病变标本。但因其技术难度高、手术创面大［2］，加之结直肠壁肌层组织较薄等特点，结直肠ESD术后并发症如出血、穿孔率也较高。纤维蛋白胶是一种生物制品，因其具有止血、封闭组织缺损、防止组织粘连、促进愈合等多种功能已在外科的多个领域应用，本文将探讨将FG应用于ESD溃疡创面后对术后并发症的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年4月～2014年12月于我院内窥镜中心行ESD治疗患者53例，行电子结肠镜检查发现大肠黏膜异常病灶，超声内镜结果示病变均位于黏膜及黏膜下层，排除有凝血功能障碍、血液病、严重肝肾功能不全等疾病及术中穿孔患者，严格遵循结直肠ESD手术指征［3］，行ESD治疗。根据ESD术后溃疡创面处理情况，将其分为纤维蛋白胶组（治疗组）27例和不做特殊处理组（对照组）26例。术前征得患者本人或其家属同意并签署书面文件，研究符合伦理学规范。

1.1.1 治疗组 27例患者中，男性18例，女性9例，平均年龄（58.4±8.6）岁，结直肠黏膜下隆起病变平均直径（33.30±8.64）mm，位于右半结肠13例，左半结肠10例，直肠4例。肉眼形态：LST-G 7例、LST-NG 6例、非LST 14例；病理结果：低级别瘤变10例、高级别瘤变14例、黏膜内癌3例。

1.1.2 对照组 26例患者中，男性14例，女性12例，平均年龄（58.6±9.5）岁，病变平均直径（32.07± 7.97）mm，位于右半结肠9例，左半结肠15例，直肠2例。肉眼形态：LST-G 5例、LST-NG 6例、非LST 15例。病理结果：低级别瘤变11例、高级别瘤变12例、黏膜内癌2例、黏膜下癌1例。

1.2 治疗方法

1.2.1 ESD操作 53例患者行ESD术前常规准备，术前运用染色放大肠镜、超声内镜再次观察病灶大小、形态、范围，确定病灶浸润深度。ESD手术分以下5个步骤：（1）标记黏膜切除区域；（2）黏膜下注射；（3）环形切开；（4）黏膜剥离；（5）创面处理：病灶切除后，对于创面渗血以氩气刀凝固止血，或用热活检钳电凝治疗后，治疗组的溃疡创面喷洒适量的纤维蛋白胶，对照组的手术创面充分止血后不做特殊处理。

1.2.2 FG的应用 猪源纤维蛋白胶（杭州普济医药技术开发有限公司生产，2.5 ml/支）包括I、II两部分。抽吸I、II部分相应溶解液将冻干粉溶解，通过电子肠镜活检孔道将纤维蛋白胶均匀喷洒到ESD术后溃疡创面。患者用量，最少2套，最多8套，平均用量4套/例。

1.3 术后处理及随访

患者术后禁食、禁水，1～3 d，常规抗炎、止血、补液治疗，术后1周密切监测患者生命体征、腹部症状及大便颜色等。

1.4 统计学处理

选用SPSS 17.0软件处理数据，计量资料用（均数±标准差）表示，用t检验；计数资料用（%）表示，用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床基本特征

两组患者的年龄、性别比、结直肠隆起病变位置、平均直径、浸润层次经统计学比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组观察结果比较

两组患者结直肠ESD术后并发症及住院天数比较见表1。

表1 结直肠ESD术后并发症、住院时间比较

3 讨论

ESD因其能1次性完整切除局限于消化道黏膜下层大的隆起性病变，近年来在结直肠黏膜病变治疗中得到越来越多的开展。然而，其独特的治疗方式在带来内镜技术提升的同时，也导致了大的手术溃疡创面，又因黏膜下层有丰富的血供，术中彻底的止血常常会导致溃疡创面的过度电凝及透壁性电凝损伤。文献报道［4-5］，黏膜缺损的大小及透壁性电凝损伤是ESD术后并发症，是延迟性出血及穿孔的重要原因；同时，有研究结果表明大的黏膜缺损、结直肠肌层组织薄的生理特性也是ESD术并发症高于其他内镜手术治疗的决定性影响因素［6］。严重的迟发性出血及穿孔有时需要紧急的内镜或外科处理，不仅增加了患者的经济负担，甚至可威胁到患者的生命。

纤维蛋白胶是从哺乳动物血中提取的一种新型生物制品，包括I、II两部分，主要成分为纤维蛋白原、凝血酶原及其相应溶解液。作用原理为：复制机体凝血反应的最后阶段，即凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，同时凝血酶可活化凝血XIII因子，在Ca2+、活化的凝血因子XIIIa的作用下，不稳定的纤维蛋白单体间的残基可共价结合为稳定的三维支架网状的纤维蛋白多聚体，主要有生物止血、封闭组织缺损、防止组织粘连、促进创伤愈合、粘连、作为缓释试剂等作用，目前已被广泛应用于外科的多个领域。

两组病例对照研究结果显示，1周内，FG组无出血、穿孔的发生，而对照组出血3例，两组出血情况比较P＞0.05，2例出血系EMR术后复发肿瘤行ESD治疗患者，其中1例病变部位术中注射出现黏膜下层抬举不理想。EMR术后常常因为黏膜下严重纤维化使ESD手术困难，这在增加了手术时间的同时也相应增加了出血率的发生，3例出血者经积极的保守治疗及急诊内镜下喷洒纤维蛋白胶后均止血成功。纤维蛋白胶止血的优势在于不受患者自身凝血机制及创面光整的影响，国内外大量研究报道应用FG内镜下成功治疗食管胃底静脉曲张出血、杜氏病出血、溃疡出血等疾病；ESD术后常因局部血凝块脱落或局部炎症反应，侵蚀局部小血管而引起术后迟发性出血，纤维蛋白胶所形成的凝胶薄膜可对溃疡部位裸露的血管起保护作用［7］。由此可见FG不仅可用于预防术后创面出血，在ESD术中的小静脉出血及创面渗血同样可以考虑应用FG。对照组穿孔1例，两组比较无统计学差异，穿孔患者系降结肠早期腺癌、浸入深度达黏膜下浅层，术后病理结果示溃疡基底切缘瘤体阳性细胞阴性，与患者家属沟通后，定期复查，暂不行外科手术方案。FG胶在ESD术后迟发性穿孔方面的作用还需大量的临床病例来统计说明，为预防穿孔，我们还需术前多方面评估肿瘤的浸润层次及避免术中创面的过度电凝。

我们知道，肠道存在大量的自然菌群，ESD术后的溃疡创面直接暴露于此环境中，有报道示行ESD术后开放性的黏膜缺损引起的内毒素血症发生率远低于炎症相关的发热［8］，在本研究中，FG组总发热率为7.4%，与升高的对照组发热率30.8%相比，P＜0.05。FG及对照组的腹痛患者分别为3，13例，P＜0.05。研究者认为息肉切术后的电凝综合征及细菌引起的内毒素血症可能是发热、腹痛的原因［9］。另外有研究者指出ESD术后患者的发热、腹痛与肠壁黏膜层部分缺失，导致其抗液体渗漏能力下降，肠道内液体可以渗漏至腹腔也可引起［10］。基于上述病因，治疗组发热、腹痛率的降低可能与FG薄膜作为封闭剂覆盖大的黏膜缺损保护溃疡创面有关，此薄膜凝胶不但能抵抗胃肠液的腐蚀渗透，而且能阻碍胃肠液等损伤因子，肠蠕动对创面的直接攻击及刺激作用；此外，由于纤维蛋白胶逐渐降解，利用其缓释特性，必要时可与抗生素混合使用维持局部的药物浓度进行杀菌抗炎治疗。

FG在溃疡边缘能引起成纤维细胞的积累和毛细血管的增生［11］；另一方面FG形成的三维纤维网状结构还可作为细胞外基质，有利于成纤维细胞和毛细血管内皮细胞爬行，并且动物实验表明，应用纤维蛋白胶的溃疡底部也能形成较好的肉芽组织，并且在愈合的初期，能减少伤口的挛缩［12］，这对于预防环形伤口愈合后引起肠道狭窄有重要作用。同时我们也统计了患者ESD术后的平均住院时间，FG组与对照相比，住院时间缩短，这可能与FG的促愈合及对照组出血、穿孔患者的住院时间延长有关。

综上可知，FG不但能有效降低结直肠ESD术后发热、腹痛的发生率，而且能缩短患者的住院时间。其在ESD术后延迟性出血、穿孔方面的作用还需大量的临床病例资料进一步统计分析。由于FG好的组织相容性、极少的毒副作用加之此封闭方法操作简便，在临床上是一种好的干预治疗措施。

［1］ Soka S，Tanaka S，Saito Y，etal. Local Recurrence After Endoscopic Resection for Large Colorectal Neoplasia：A Multicenter Prospective Studyin Japan［J］. Am J Gastroenterol，2015，110（5）：697-707.

［2］ Fujishiro M，Yahagi N，Nakamura M，etal. Successful outcomes of a novel endoscopic treatment for GI tumors：endoscopic submucosal dissection with a mixture of high-molecular-weight hyaluronic acid，glycerin，and sugar［J］. Gastrointest Endosc，2006，63（2）：243-249.

［3］ Tanaka S，Terasaki M，Hayashi N，etal. Warning for unprincipled colorectal endoscopic submucosal dissection：accurate diagnosis and reasonable treatment strategy［J］. Dig Endosc，2013，25（2）：107-116.

［4］ Anderson ML，Pasha TM，Leighton JA. Endoscopic perforation of the colon：lessons from a 10-year study［J］. Am J Gastroenterol，2000，95（12）：3418-3422.

［5］ Onogi F，Araki H，Ibuka T，etal.“Transmural air leak”：a computed tomographic finding following endoscopic submucosal dissection of gastric tumors［J］. Endoscopy，2010，42（6）：441-447.

［6］ Saito Y，Sakamoto T，Nakajima T，etal. Colorectal ESD Current Indications and Latest Technical Advances［J］. Gastrointest Endosc Clin N Am，2014，24（2）：245-255.

［7］ Germanidis G，Papavramidis TS，Mantzoukis K，etal. Fibrin glue as a protective biomembrane for a duodenal ulcer vessel［J］. Endoscopy，2010（42）：348-349.

［8］ Kato M，Kaise M，Obata T，etal. Bacteremia and endotoxemia after endoscopic submucosal dissection for gastric neoplasia：pilot study［J］. Gastric Cancer，2012，15（1）：15-20.

［9］ Myung YS，Ko BM，Han JP，etal. Effectiveness of Surgicel（Fibrillar）in patients with colorectal endoscopic submucosal dissection［J］. Surg Endosc，2015（23）.

［10］ 刘素芹. 黏膜或浆肌层缺失对肠壁抗渗漏影响的实验研究［D］.哈尔滨：哈尔滨医科大学，2014.

［11］ Becker JC，Beckbauer M，Domschke W，etal. Fibrin glue，healing of gastric mucosal injury，and expression of growth factors：results from a human in vivo study［J］. Gastrointest Endosc，2005，61（4）：560-567.

［12］ Takao T，Takegawa Y，Shinya N，etal. Tissue shielding with polyglycolic acid sheets and fibrin glue on ulcers induced by endoscopic submucosal dissection in a porcine model［J］. Endosc Int Open，2015，3（2）：146-151.

Application of Fibrin Glue in Preventing Postoperative Complications of Colorectal Endoscopic Submucosal Dissection

WEI Zhenzhen1LI Nan2ZHU Chaohui2ZHAI JunShan2MENG Xiaojiao2SUN Yamei11 Second Clinical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，China，2 Department of Gastroenterology，the 309th Hospital of Chinese People’s Liberation Army，Beijing 100091，China

Objective To investigate the effect of fibrin glue on preventing postoperative complications of colorectal submucosal dissection operated by endoscopic.MethodsThe 53 patients with ESD were divided into two groups randomly. In treatment group（FG group），27 cases of ulcer trauma after ESD surgery were treated with APC and titanium clip， followed by fibrin glue（FG）. In control group，26 cases of ulcer trauma were treated by conventional APC and titanium clip. One week after surgery， patients of two groups were observed by the incidence of fever，abdominal pain，bleeding，perforation of the complications.Results（1）Fever and abdominal pain in FG group were 2/3 cases，compared with 8/13 in the control group，there were statistically significant differences（P＜0.05）.（2）After ESD operation，no postoperative delayed bleeding and perforation occurred in FG group，but there was no significant difference（P＞0.05），compared with the control group.（3）The hospitalization time of FG group and control group were（5.62±0.79）and（6.30±1.12）（P＜0.05），respectively.ConclusionFibrin glue（FG）not only can effectively reduce the incidence of fever and abdominal pain after endoscopic submucosal dissection，but also can shorten the time staying in hospital.

Fibrin glue，Colorectal ESD，Postoperative complications

中图分类号】R574.63

A

1674-9316（2015）30-0114-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2015.30.087

1 030000太原，山西医科大学第二临床学院；2 100091北京，中国人民解放军第309医院消化科

李楠，E-mail：WZZ379470900@126.com