绵羊多羔主效基因BMPR1B的研究进展

潘章源，狄 冉，刘秋月，储明星

(中国农业科学院 北京畜牧兽医研究所，农业部畜禽遗传资源与种质创新重点实验室，北京 100193)



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绵羊多羔主效基因BMPR1B的研究进展

潘章源，狄 冉，刘秋月，储明星*

(中国农业科学院 北京畜牧兽医研究所，农业部畜禽遗传资源与种质创新重点实验室，北京 100193)

骨形态发生蛋白受体1B(Bone morphogenetic protein receptor 1B，BMPR1B)是一种重要的跨膜受体蛋白，主要参与转化生长因子β(TGF-β)通路，其在调控成骨分化、细胞扩散以及卵巢卵泡发育等过程中起重要作用，并直接影响如绵羊等动物的繁殖性状。绵羊BMPR1B基因发生A746G突变(命名为FecB突变)，导致第249位氨基酸由谷氨酰胺(Q)转变为精氨酸(R)，进而使得绵羊排卵数和产羔数显著增加，因此BMPR1B成为目前最受关注的绵羊多羔主效基因。论文就绵羊BMPR1B基因定位、功能机制研究进展及其对高繁殖力绵羊的影响进行了综述，同时也对BMPR1B功能研究中一些亟待解决的问题展开了讨论。

BMPR1B基因；FecB；绵羊；多羔

BMPR1B是多种骨形态发生蛋白的膜受体，广泛存在于机体各种组织中，但主要在卵巢中表达。FecB是BMPR1B基因上的一个突变位点，携带FecB等位基因的绵羊具有高排卵现象，有研究推测可能是因为该突变改变了卵巢对激素的敏感性[1]，也有研究推测该突变导致了激素分泌的增加[2]，但由于BMPR1B配体多样、功能多样和通路复杂，目前对其影响产羔数的机制尚不明确。对绵羊BMPR1B基因定位、表达规律、功能和效应机制的最新研究进展进行综述，将有助于进一步探究BMPR1B调控绵羊繁殖力的机制。

1 绵羊BMPR1B基因的发现和定位

1982年，Davis等[3-4]在对Booroola羊高繁殖力原因进行研究时，发现了一个常染色体突变位点，该突变对绵羊排卵数具有加性效应，即每增加一个拷贝将额外多排卵1.65枚[5]。1989年，该突变基因被绵、山羊遗传命名委员会正式定名为FecB基因(即Fec=fecundity， B=Booroola)，FecB基因存在三种基因型，产羔数BB型(突变型)>B+型>++型(野生型)。在接下来的研究中，主要对FecB通过微卫星OarAE101和OarHH55[6]、OarAE101[7]、OarAE101和BM1329[8]进行了连锁不平衡定位。随后，由于人BMPR1B基因被定位于第4号常染色体4q22-24的区间[9]，Mulsant等、Wilson等和Souza等[10-12]证明FecB基因位于绵羊第6号染色体与人BMPR1B基因相对应的区域，进一步分析发现Booroola 绵羊BMPR1B基因高度保守的胞内激酶信号区域A746G突变就是FecB突变，其导致谷氨酰胺转变成精氨酸，最终导致绵羊排卵数增加。

2 绵羊BMPR1B基因结构和蛋白结构

骨形态发生蛋白受体(BMPR)分为I型和II型，其中BMPR1B属于I型受体[13]。绵羊BMPR1B基因位于6q23-31，全长20 K，包含10个外显子，大部分为内含子，编码区仅长1 509 bp，编码503个氨基酸。绵羊BMPR1B蛋白空间结构的构建主要是根据人TGF-β受体(TβR-I)和克莫司结合蛋白-12(FKBP-12)复合物模型[14]，绵羊和人BMPR1B蛋白结构具有高度的相似性(68%)，绵羊BMPR1B的FecB突变(即Q249R)位于GS结构域和L45环之间，与人TGF-β受体结构域中的Q250残基相对应，Q250残基位于与抑免蛋白(Immunophilin)FKBP-12分子相连的α-C螺旋的C末端。FKBP-12是人TβR-I家族成员活性的反馈调节剂[15]，能与BMPR1B受体结合，抑制BMPR1B与配体的结合能力。Booroola绵羊的Q249R突变使得BMPR1BQ250与FKBP-12 P88形成氢键，增强了FKBP-12和BMPR1B之间π电子的相互作用，进而结合更加紧密，导致对BMPR1B受体活性的抑制作用增加[10]。因此，可以认为，Q249R突变使得FKBP-12对BMPR1B活性抑制作用增强，细胞对BMPR1B特异性配体的敏感性下降，最终可能导致细胞内一系列的变化，如信号转导的强度差异、转录本的表达差异。

3 绵羊BMPR1B表达研究

Wilson等[11]证实BMPR1B基因不仅在绵羊繁殖相关组织和器官中高表达，而且在脑、骨骼肌和肾脏中也有中度表达，同时运用原位杂交技术将BMPR1B蛋白特异地定位于卵母细胞和颗粒细胞上。最近的研究显示，在中国美利奴中，BMPR1B基因在各组织中的表达量存在差异，由高到低依次为卵巢、耳、脊髓、垂体、骨骼、子宫、下丘脑、肾脏、骨骼肌和输卵管，在肝脏中无表达[16]。

通常羊卵泡各发育阶段均表达BMPR1B，但在卵细胞和颗粒细胞中表达模式存在一定的差异。Wilson等[11]通过原位杂交检测了绵羊卵泡发育各阶段(原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、有腔卵泡)颗粒细胞和卵母细胞的BMPR1B表达情况，发现BMPR1B在卵母细胞中一直表达，而在颗粒细胞中除了原始卵泡不表达，其余阶段卵泡均表达。一般大卵泡颗粒细胞BMPR1BmRNA表达量要高于小卵泡[17-18]。

4 绵羊BMPR1B基因对高繁殖力的影响

FecB是BMPR1B最重要的突变位点，其对绵羊高繁殖力的影响研究也最为广泛和清楚。FecB对排卵数为加性效应，对产羔数为部分显性效应。最开始鉴定FecB多态性主要是通过产羔数、排卵数的统计和后裔测定信息[3]，而近年主要是使用DNA基因型检测。Piper等[4]在很早的时候就对FecB基因产羔效应进行了记录，一个拷贝的FecB增加排卵数为1.0～1.5，增加产羔数为0.8～1.2，Booroola 绵羊BB型母羊的平均排卵数4.65 枚，显著高于对照组++型母羊的平均排卵数(1.62 枚)。随后的大量研究验证了Piper的结果，Fogarty等[19]对这些结果进行总结，表明一个拷贝将增加1.26枚排卵和0.67只产羔，两个拷贝将增加3.61枚排卵和0.77只产羔。不同羊品种的FecB效应是不一样的，在国外品种中，FecB基因突变纯合型(BB)比野生纯合型(++)产羔数多0.67～1.14 只，B+型比++型产羔数多0.48～1.16 只。在国内品种中，BB 基因型比++型增加产羔数0.16(滩羊)-1.89只(小尾寒羊)，B+型比++型增加产羔数0.083(滩羊)-1.110 只(小尾寒羊)。

由于BMPR1B的FecB突变能提高绵羊繁殖力，可带来巨大的经济利益，因此对各绵羊品种进行FecB检测具有重要的意义[20]。目前研究表明FecB突变存在于世界各地各种高繁殖力绵羊品种中，以下列出含有FecB突变的绵羊品种以及它们的B等位基因频率：Booroola Merino绵羊(0.53)(澳大利亚)[10]、Garole绵羊(0.61)(印度)[21]、Kendrapada绵羊(0.73)(印度)[22]、Javanese绵羊(0.83)(印度尼西亚)[22]、Bonpala绵羊(0.87)(印度)[23]、Kalehkoohi绵羊(0.35)(伊朗)[24]、小尾寒羊(0.5～0.55)(中国)[25-29]、湖羊(0.8～1.0)(中国)[30]、中国美利奴多胎品系羊(0.2～0.5)(中国)[31-32]、多浪羊(0.13～0.17)(中国)[33-34]、策勒黑羊(0.33)(中国)[35]、洼地绵羊(0.57～0.63)(中国)[36-37]、滩羊(0.02～0.22)(中国)[38-39]、阿勒泰羊(0.168)(中国)、新疆巴音布鲁克绵羊(0.01)(中国)[40]。对于其他的一些绵羊品种，目前研究表明并不存在FecB突变，如中国美利奴、Lleyn,Deccani, Bannur, Madras Red, Barbarine, Queue Fine de L'Ouest, Noire de Thibar, Sicilo-Sarde, D'Man, Dorset, Suffolk, Thoka, Coopworths, Gotland, Perindale, Romney, Texel, Merinos d'Arles, Woodlands, Lacaune, Belclare, Cambridge, Teeswater, Blueface Leicester, German Whiteheaded Mutton, Galician, Barbados Blackbelly, Sangsari绵羊[10-11，21，27，30，41-47]。

BMPR1B基因除存在FecB突变位点，还存在其他突变位点。2001年，Souza等[12]发现了两个突变位点，一个为FecB，另一个为C1113A。2011年，储明星等[48]对绵羊BMPR1B基因9个外显子的多态性进行了研究，除了FecB和C1113A，还发现20个新的突变位点，其中3个SNPs(G922T、 T1043C、G192A)导致了氨基酸的改变，但并没有影响产羔数。探究微卫星座位与FecB突变之间的连锁关系，可为绵羊高繁殖力的标记辅助选择提供科学依据。储明星团队对绵羊微卫星BMS2508、OarJL36、LSCV043、300U、471U与FecB突变的连锁关系开展了较全面的研究，并分别找到了与FecB的B等位基因有紧密连锁的微卫星片段[49-53]。

5 绵羊BMPR1B影响高繁殖力的效应机制研究

生长分化因子5(Growth differentiation factor，GDF5)和BMP4是BMPR1B的天然配体，可通过BMPR1B对绵羊颗粒细胞分泌孕酮起强烈的抑制作用。在体外试验中，发现BB突变型母羊的卵巢颗粒细胞对GDF5和BMP4的敏感性显著低于++型母羊，BB型颗粒细胞类固醇生成量显著高于++型，表明BMPR1B突变使得其配体对颗粒细胞的类固醇生成抑制作用减弱，因此颗粒细胞可以进一步分化，并促进卵泡成熟[10]。然而类固醇激素并不具有促进颗粒细胞分化的功能，即要达到促进颗粒细胞分化，类固醇类激素需进一步刺激通路下游以发挥作用，如改变SMAD的表达或磷酸化状态，而以上均有待研究。

下丘脑-垂体-卵巢轴在调控动物排卵中起着至关重要的作用。在对Booroola绵羊研究过程中，发现下丘脑各FecB基因型个体间促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone，GnRH)表达无显著性差异，因此推测FecB可能主要作用于垂体和卵巢[1，54]。垂体主要分泌卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)和黄体生成素(Luteinizing hormone，LH)，大部分研究表明LH分泌不存在FecB基因型特异性；对于FSH，一些研究表明在不同时间段和不同生理状态BB型绵羊FSH水平显著高于++型[54-57]，但也有一些研究表明无差异[58-59]；在细胞水平研究发现BB型单个垂体细胞产生的FSH显著高于++型个体[60-61]。因此整体上，FecB突变导致FSH表达水平上升证据更为充分。在对下丘脑-垂体失联(Hgpothalamic-pituitary disconnected,HPD)、卵巢完整的FecB++型绵羊使用促性腺激素时，发现++型绵羊的排卵数要高于无处理的BB型绵羊，当BB和++型绵羊具有相同浓度的FSH时，它们的排卵数相似[62]，这表明BB型个体高产可能由于其更高浓度的FSH。下丘脑分泌的GnRH控制FSH的分泌，然而先前的研究表明下丘脑GnRH表达无FecB基因型差异性，一方面可能由于当时的技术相对落后灵敏度差，当前还需要从分子角度对下丘脑进行研究，另一方面可能FecB通路确实不经过下丘脑，而是通过反馈直接作用于垂体，该机制还有待研究。

由于BMPR1B直接影响排卵数，可通过观察卵泡的形态差异来探究FecB影响排卵数的机制。有人对绵羊卵泡发育各阶段表型进行观察，发现BB型个体成熟卵泡直径显著小于B+和++型[63-64]，BB型个体成熟卵泡中颗粒细胞少于++型[63]。BB型个体在保持整体颗粒细胞数量和++型一致的情况下，降低了每个卵泡颗粒细胞数，增加了成熟卵泡数[59]。通过更高清的显微观察不同基因型卵泡形态，发现相比++型绵羊，BB型个体初级卵泡有更大的直径，有更多的线粒体、光滑内质网和核糖体，连接颗粒细胞的面积更大，表明BMPR1B从卵泡早期发育就已经开始起作用了[65]。

6 问题和展望

通常运用模式生物研究基因功能是最佳选择，然而携带FecB基因突变的模式生物小鼠无多排卵功能[66]，在模式生物上研究FecB效应机制的思路无法实现；选择在绵羊中研究FecB机制又受困于绵羊属于大型动物，功能机制更为复杂。因此目前对BMPR1B基因机制研究比较困难，然而随着分子技术的发展，可以从以下几点进行突破。

6.1 绵羊BMPR1B突变影响排卵数的机制

如上述，无论是通过GDF5和BMP4通路提高孕酮水平，还是通过增加FSH水平，都未能对FecB突变影响排卵数的机制给出非常合理的解释。最近的研究发现BMP15多态性与绵羊高产密切相关[67-69]，BMP15能抑制颗粒细胞FSH受体的表达，从而抑制FSH诱导的StAR(Steroidogenic acute regulatory protein)、P450scc(P450 side-chain cleavage en zyme)、3β-HSD(3β-hydroxy-steroid dehydrogenase)、LH受体、抑制素/激活素亚基(α、βA和 βB)和孕酮的合成[70]。因此，猜测FecB突变可导致BMP15与BMPR1B的结合能力下降，使得BMP15对颗粒细胞的FSH受体生成抑制能力下降，颗粒细胞表达更多的FSH受体来增强对FSH的敏感性，进而使得多个卵泡可以同时发育成熟增加排卵。但目前尚无文献表明BB型个体FSH受体表达上调，因此该推论还有待研究。

6.2 绵羊BMPR1B受表观调控机制

最近有研究对人BMPR1B调控区进行分析，发现BMPR1B上游调控区的一个突变与小RNA miR-125 b显著相关，该突变能打断miR-125b与BMPR1B的结合，导致BMPR1B的表达上升，进而导致细胞扩散障碍，该突变可能有助于防止子宫内膜异位和乳腺癌[71-72]。该突变位点是否在绵羊中存在，是否具有类似功能，从表观调控上探究BMPR1B的功能机制或许是一条全新的途径。甲基化是表观调控的重要方式之一，而目前未见BMPR1B基因甲基化相关研究报道，当前对BMPR1B启动子区的结构、转录因子结合位点等研究并不全面。

6.3 绵羊BMPR1B通路

BMPR1B是骨形态发生蛋白信号通路的一个关键节点，其具有多个配体，因此其突变不仅影响单个基因，推测FecB突变导致绵羊高产很可能是多基因共同效应的结果，而通路也可能不止一条。Miao等[73]用转录组测序方法对BB型和++型绵羊卵巢进行研究，以期筛选影响绵羊高产的BMPR1B信号通路，但可能是测序量小和混池测序的原因，文中并未提出BMPR1B确切的信号通路[73]。

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Advances in Ovine Prolificacy GeneBMPR1B

PAN Zhang-yuan, DI Ran, LIU Qiu-yue, CHU Ming-xing*

(KeyLaboratoryofFarmAnimalGeneticResourcesandGermplasmInnovationofMinistryofAgriculture,InstituteofAnimalScience,ChineseAcademyofAgriculturalSciences,Beijing100193,PRChina)

Bone morphogenetic protein receptor 1B (BMPR1B) is a transmembrane receptor protein primarily involved in TGF-β pathway and plays an important role in the regulation of osteoblast differentiation, cell proliferation and development of ovarian follicles. The sheepBMPR1Bgene, when A746G mutation (FecB) happens, results in one amino acid substitution (arginine to glutamate) increasing the ovulation rate and litter size significantly in ewes. Therefore,BMPR1Bis one of most important high fecundity major genes. The paper reviewed recent progress in the research on gene mapping, effect on reproduction, functional mechanism ofBMPR1Band discussed on some unresolved issues in the research ofBMPR1Bgene function.

BMPR1Bgene；FecB；sheep；prolificacy

2014-10-16

2015-01-04

中国农业科学院科技创新工程(ASTIP-IAS13);国家肉羊产业技术体系专项(CARS-39);新疆维吾尔自治区科技支疆项目(2013911056)资助

潘章源(1986-)，男，江西赣州人，博士，主要从事动物遗传育种与繁殖研究。E-mail:pzq170450077@163.com

*[通讯作者] 储明星(1968-)，男，安徽贵池人，研究员，博士生导师，主要从事动物遗传育种与繁殖研究。E-mail：mxchu@263.net

S811.6

A

1005-5228(2015)05-0001-06