右丙亚胺治疗药物外渗的研究概况

孙清阳，姜 新 (吉林省人民医院甲状腺乳腺外科，吉林 长春 130000)

化疗药物外渗是指化疗药物在输注过程中，由于各种原因渗漏到皮下组织中，使注射部位出现疼痛、肿胀、红斑，此时检查静脉通路应无回血［1］。通常蒽环类化疗药物引起的外周静脉注射药物外渗的频率可以从0.1%至6%的［2－4］。蒽环类药物被认为是最容易引起外渗的代表性的药物，因此其形成溃疡和组织坏死的风险非常高。如果不能及时治疗，治疗的最终和最糟糕的结果将是灾难性的。那患者将面临的是清创，皮肤移植甚至是截肢。

1 蒽环类药物外渗损伤机制

目前，蒽环类药物外渗损伤的机制还不是很清楚。据认为，蒽环类药物通过结合进入细胞核，在细胞核里它可嵌入DNA并且通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的作用从而起到了抗肿瘤作用并导致细胞的死亡。随后，蒽环类药物被释放，结合进入相邻的细胞，也导致这些细胞的死亡。据研究，在患者出现外渗后，蒽环类药物在人体内使用后仍然可以在组织中存留5个月的时间［5］，因此其对于人体组织具有长时间的治疗性以及危害性。

2 临床外渗治疗方法和机制

由于外渗情况的极低出现率和缺少前瞻性的实验研究，因此目前还缺少最好的管理方法来治疗蒽环类药物引起的外渗。目前关于外渗的研究报道也由于较少的动物实验、病例报告和人体试验而被限制。而大多数患者出现外渗的数据统计，蒽环类外渗治疗中，最常用的方法是使用DMSO(二甲基亚砜)结合冷却或给予右丙亚胺治疗［6］。DMSO是一种溶剂，能够穿透所有组织，具有镇痛，抗炎作用;是一种血管扩张剂和自由基清除剂。在一项前瞻性单臂研究，研究对象是使用阿霉素柔红霉素出现外渗的患者，常规的DMSO治疗可以阻止溃疡的进展，并不需要受治疗，充分说明了DMSO的有效性［7］。在另外一个类似前瞻性的实验研究中，患者共144例，这些患者是使用表柔比星和多柔比星引起的药物外渗，然而结果证明DMSO仍然有效［8］。只有一例患者在治疗过程中出现组织坏死，有效率高达98.1%。治局部应用的DMSO(90%～98.1%)受外渗面积的两倍，重复3次，至少7 d。这种治疗的耐受性良好，尽管一些患者出现瘙痒，特点的呼吸气味和当地过敏灼痛感，但是治疗效果非常好［9］。总而言之，局部应用99%DMSO的治疗效果是非常有效的，特别针对局部蒽环类药物外渗，但是目前在缺乏活切片检查核实诊断和详细信息公布的情况下，使得它很难断定是否已获得临床获益。

3 右丙亚胺的作用

右丙亚胺是一种可以以预防蒽环类药物诱导的心肌病的具有心脏保护作用药物［10－11］。2006年7月，欧洲药品管理局批准右丙亚胺用于治疗蒽环类药物静脉注射外渗，并于2007年9月，美国FDA批准右丙亚胺治疗蒽环类药物化疗引起的静脉外渗［12］。而国内至今尚少见相关报道。我们以右丙亚胺治疗1例蒽环类药物外渗的老年患者，并对其疗效和安全性进行观察，取得较好的疗效［13］。

3.1 右丙亚胺用于治疗蒽环类药物外渗的机制是双重的［14］:作为铁离子螯合剂，它可以阻止铁离子－蒽环类药物复合体的形成和铁离子介导的自由基形成。同时还可以稳定拓扑异构酶Ⅱ，从而使蒽环类药物不能与其结合。这些效应均有赖于其独特的分子结构。相关的动物实验研究结果表明［15－16］，小鼠皮下注射蒽环类药物导致的皮下损伤发生后，单剂量给予右丙亚胺治疗是有效的;3 d剂量右丙亚胺疗效好于单剂量右丙亚胺;3 h内给予右丙亚胺疗效最佳，延迟给药疗效将下降。2007年，Mouridsen等报道了两个前瞻性、开放、单臂、多中心Ⅲ期临床试验，确认了用于治疗蒽环类药物外渗的疗效［17］。TT01和TT02两组试验显示，在确认外渗发生6 h之内尽快在避开患侧区域的大静脉使用右丙亚胺1 000 mg/m2，第1和第2天，第3天500 mg/m2(使用前15 min解除患侧区域的冰敷治疗，肌酐清除率＜40 ml/min时，用量减半)。结果显示，右丙亚胺治疗蒽环类药物外渗的总有效率为99%，59例组织学确诊外渗的受试者中仅1例需行手术切除术，大部分患者能按原方案进行化疗。近年来，国外也有报道［18］。

3.2 右丙亚胺的临床依据:右丙亚胺被正式授权治疗外渗是因为两个前瞻性，开放式，单臂，多中心临床试验的结果［19］。共有80例患者参与实验，通过荧光组织活检证实有54例患者可以参与实验。这次两次实验中分别使用的蒽环类的药物为阿霉素和表阿霉素。在大静脉外渗损伤部位远离的区域中通过静脉注射给予右丙亚胺，得滴注时间超过1～2 h;外渗出现6小时候继续给予1 000 mg/m2;24 h后在给予1 000 mg/m2右丙亚胺;48小时后给予500 mg/m2。在最终的治疗结果中，54例患者中只有1例需要进行手术治疗(有效率高达98.1%)。最重要的是，有四分之三的患者可以继续他们的化疗治疗。

近日，比利时的专家进行研究调查，评估右丙亚胺在临床实践的疗效和安全性［20］。一项最新的情况报告描述了对脂质体阿霉素引起外渗治疗，第一次使用右丙亚胺［21］。在治疗的过程中，只有有一个患者在冷敷3 d的保守治疗后，症状恶化。尽管延迟建立右丙亚胺治疗方案，但是从第二天起到3个月的观察，症状逐渐减轻，最后症状完全恢复。最近，在英国发表的报道中也有类似的调查。英国SpePharm公司联络所有曾用右丙亚胺肿瘤中心，共提交12例，所有患者均使用右丙亚胺，并且已治疗所有外渗的患者。而引起外渗的主要原因就是蒽环类药物的使用。

目前，右丙亚胺对于防止氨柔比星，米托蒽醌和聚乙二醇化脂质体阿霉素引起的外渗，在小鼠体内进行了实验测试［22］。试验用生理盐水作为对照组进行比较，并且实验证明了对于阿霉素类的蒽环类药物引起的外渗，右丙亚胺的治疗效果非常的明显。

3.3 右丙亚胺安全性的评价:右丙亚胺作为蒽环类药物心脏保护剂的安全性和耐受性已经在大量临床试验中得到了确认［17］，而右丙亚胺作为蒽环类药物外渗的安全性和耐受性与其作为心脏保护剂没有任何不同之处［9］。由于右丙亚胺是和蒽环类药物搭配使用，所以单独评价右丙亚胺的耐受性非常困难。因此，最好的评价右丙亚胺耐受性的资料来自于蒽环类药物联合右丙亚胺或安慰剂的随机对照临床研究。在随机对照的临床试验中，患者一般都能很好地耐受右丙亚胺。非血液学毒性、非心脏毒性不良事件的发生没有统计学意义。血液学毒性方面，右丙亚胺组在第1、第2个化疗周期时血小板和白细胞计数降低的程度高于对照组［23－24］。

4 小结

综上所述，对于蒽环类药物外渗目前临床上还没有最佳剂量和使用方法，但在确认外渗发生6h之内应尽快在避开患侧区域的大静脉给予右丙亚胺是安全、有效的。但诸如皮损局部注射是否合适，是否可在皮损局部外敷以及右丙亚胺治疗其他化疗药物外渗是否合适均有待于临床的进一步研究。

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