乌司他丁在急危重症中的临床应用及展望

吕丁丁，金明根 (延边大学附属医院重症医学科，吉林 延吉 133000)

随着社会的进步，各行各业都呈现出迅猛的发展，交通肇事、创伤等发生率明显增加;同时由于人民生活水平的提高，人们寿命的延长，心脑血管急症与其他严重危害机体健康的急症也呈上升趋势。

目前，随着医疗技术水平的提高，急危重症救治手段不断的更新。大型抢救仪器的应用及抢救药品的更新，急危重症的抢救成功率虽有所提高，但痊愈回归社会的仍徘徊在较低水平。因此如何阻滞危重患者病程的发生、发展过程，降低自由基介导的脂质过氧化反应，促进抗炎介质的形成，抑制炎性反应，改善微循环再灌注损伤，从而保护多器官功能，改善预后，一直是医务工作者亟待解决的问题。

1 乌司他丁的作用机制

乌司他丁是一种来源于肝脏的酸性糖蛋白，可从健康男性尿液中分离纯化而成的广谱酶抑制剂，对多种蛋白酶，具有稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功能［1］。乌司他丁可抑制多种水解酶，能拮抗氧自由基的生成和释放、下调炎性因子水平，改善应激状态引起的免疫功能下降，并能改善休克时的微循环障碍及通过抑制血栓素(TXA)、血管内皮素(ET)，起到拮抗凝血系统的过度激活，提高组织器官血液灌注水平的作用［2］。另外，乌司他丁可提高诱导性T 细胞/抑制型细胞的比率，增强机体的免疫功能［3］，还有人发现体内乌司他丁浓度可作为一种全身免疫反应指标，预测血液病患者骨髓移植的危险性和预后，以及化疗的免疫侵害程度［4］。

2 乌司他丁在危重症患者中的临床应用

2.1 对急性胰腺炎的作用:急性胰腺炎时，胰腺分泌的胰液引流受阻，胰酶被激活，损害胰腺，并使大量细胞因子释放造成白细胞过度激活，形成全身性炎性反应(SIRS)，如SIRS 不能得到有效遏制，可进一步发展为全身多器官功能障碍(MODS)。乌司他丁是广谱蛋白酶抑制剂，具有抑制多种胰酶活性和炎症介质释放的作用［5］，在炎性反应过程中能有效阻断炎症因子释放，防止细胞因子的级联反应，有利于急性胰腺炎患者的恢复。早在80 年代中期，有人进行一系列有关急性胰腺炎的临床研究［6］，研究纳入233 例确诊急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性发作患者，其结果发现应用乌司他丁可提高整体改善率及有效治愈率，且无安全性问题。另有临床研究报道应用乌司他丁可明显缓解多种胰腺炎的临床症状，减轻炎症介质对胰腺功能的损害，大幅度降低了急性胰腺炎患者的APACHEII 评分值，减少原发病引起的相应并发症［7］。

2.2 对全身炎性反应综合征(SIRS)作用:SIRS 是指各种感染或非感染性的因素作用于机体，引起各种炎症介质过量释放和炎症细胞过度激活而产生的一种病理生理状态。有研究认为，炎性因子引发的级联瀑布效应，在炎症扩布、病情恶化、多器官功能障碍甚至死亡等方面发挥重要作用［8］。目前研究较多的炎性因子主要有TNF－a、IL－6、IL－1 和CPR 等。TNF－a 是严重感染后最早升高的炎症介质，在炎性反应中有启动触发作用，作为始发因子和中心介质在细胞和亚细胞水平上激发一系列级联反应，诱导IL－1、IL－6、CRP 等一系列炎症介质的产生，并导致多脏器功能损伤［9］。乌司他丁具有抗炎、减少细胞与组织损伤作用，阻断炎症因子的产生、下调炎性反应的水平，防止SIRS 向MODS 发展。

2.3 对多器官功能障碍综合征(MODS)作用:MODS 的发病机制是指各种致病因素作用于机体后，通过免疫细胞和非免疫细胞合成分泌一系列具有生物活性的细胞因子，引起持续性炎性反应，造成广泛组织损伤，最终导致MODS。乌司他丁可抑制多种炎症因子合成，抑制或减轻炎性反应改善预后，对心、肝、肾、肺等重要脏器具有一定的保护作用，改善微循环，有效抑制或缓解MODS 的发生与发展［10］。

2.4 在抗休克中的应用:乌司他丁具有清除氧自由基作用，可改善休克时的微循环状态。有人进行了以抑肽酶为对照的多中心双盲试验［11］，选择了除心源性休克以外的各种休克患者346 例，结果显示，乌司他丁在抗休克方面有较好的辅助治疗作用。但在休克诊治过程中，对乌司他丁剂量的要求仍是临床研究人员近年来探索的问题，凌成亮等［12］通过临床观察发现大剂量乌司他丁可缩短休克恢复时间，降低患者病死率，有利于感染性休克患者的病情控制，改善预后。王荣等［13］观察亦发现，乌司他丁能够改善失血性休克患者的血液动力学、对多个器官具有保护作用，能够有效的辅助治疗失血性休克。

2.5 对急性呼吸窘迫征、重症肺炎的作用:乌司他丁可通过抑制多种蛋白酶，抑制TNFa 的成熟及释放［14］，增强超氧化物歧化酶(SOD)的活性，清除氧自由基，同时下调IL－8 的浓度，阻断IL－8 与炎性反应和自由基之间的恶性循环及连锁反应，减轻肺损伤;乌司他丁亦可减少白细胞与血管内皮细胞的粘附，降低粘附分子的表达，抑制多种炎性介质［15］，减轻肺内炎性反应，改善肺的缺血再灌注损伤，减轻肺充血、水肿和渗出，改善肺的氧合指数，改善肺的顺应性，缓解过度通气。

2.6 对心肺复苏术后各脏器功能保护作用:心肺复苏术后可导致机体代谢障碍、兴奋性氨基酸失衡、自由基产生增加，与缺血再灌注损伤交互作用，形成了链式扩大效应，增加了对脑及心肺功能损伤。有实验发现乌司他丁可减轻神经细胞的水肿、降低血管通透性，显著改善大鼠、家猪自主循环恢复后的脑损伤及心肺功能［16］。有研究报道乌司他丁应用于心肺复苏术后早期，有效遏制过度应激反应，可以明显减轻炎性反应和心肺组织损伤程度，提高心肺复苏后患者的生存率［17］。

2.7 对术后的肝肾功能保护作用:乌司他丁可促进大手术患者术后重要脏器功能和代谢紊乱的恢复，减少手术侵袭，并在一定程度上保护肝肾功能，减少手术并发症［18］。杨浩波等［19］在腹腔镜手术前后应用乌司他丁，发现腹腔镜手术时应用乌司他丁对肝肾功能具有一定的保护作用。黎洪浩［20］在肝癌切除术的围手术期亦发现使用乌司他丁可预防或减轻术后患者的肝、肾功能损害，有利于术后肝、肾功能的恢复。

2.8 对脑功能的保护作用:乌司他丁是一种高效广谱的蛋白酶抑制剂，对于炎性反应和组织损伤具有明显的抑制作用，减轻炎性反应对组织的损伤，已有研究发现乌司他丁可改善重型颅脑损伤患者脑氧的代谢，维持脑氧供需的平衡，对改善预后起着一定的作用［21］。有人临床观察发现乌司他丁可降低颅脑损伤患者血中C 反映蛋白(CRP)，血浆内皮素(endothelin，ET)水平，抑制过氧化反应，减轻心肺脑复苏后血脑屏障的通透性，抑制TNF－a、IL－6 的产生，增加IL－10 的释放，减轻脑组织损伤，减轻脑水肿［22］。

2.9 应用于其他疾病:乌司他丁可抑制烧伤［23］患者机体的过度炎性反应，保护各脏器功能;参与抑制肿瘤的侵袭和转移，减轻肿瘤负荷及腹水的生成，减少肿瘤放、化疗不良反应［24］及在肾移植术后患者中起到改善循环，保护移植肾功能［25，26］。

3 展望

综上所述，乌司他丁可通过抑制多种水解酶，稳定细胞膜和溶酶体膜，拮抗氧自由基的释放，调节免疫反应及炎性介质，改善微循环，保护脏器功能，但多属于临床疗效观察，需要在今后关于乌司他丁的研究中进一步探讨其对损伤器官保护作用的基础研究，为其在危重患者的临床应用中提供可靠的科学理论依据。

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