青蒿素对肝癌治疗作用的研究进展

谢 丹，岳小庆，胡小龙，徐春芳，杨 丹，赵 楠综述，朱文赫审校 (吉林医药学院，吉林吉林 132013)

青蒿素对肝癌治疗作用的研究进展

Advances in the therapeutic effect of artem isinin on hepatocellular carcinoma

谢 丹，岳小庆，胡小龙，徐春芳，杨 丹，赵 楠综述，朱文赫*审校 (吉林医药学院，吉林吉林 132013)

青蒿素是一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯化合物，青蒿素及其衍生物在体外对多种肝癌细胞有明显的选择性杀伤作用，能够有效地抑制肝癌细胞的增殖，诱导肝癌细胞的凋亡，促使肝癌细胞产生氧自由基等物质破坏癌细胞和组织，并且对正常肝细胞毒副作用很小。因此，青蒿素抗肝癌的研究已悄然成为国内外学者研究的一个热点，为抗肝癌的治疗提供一个新思路。本文就近几年青蒿素被用于不同种类肝癌细胞的研究以及其作用机制作一综述。

青蒿素;肝癌;凋亡;自由基

青蒿素(Artemisinin)是我国科学工作者于1971年从菊科植物黄花蒿中提取出的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯化合物，分子式为C15H22O5。虽然青蒿素类药主要是运用于抗疟疾治疗，但其在抗肿瘤方面的作用得到了学术界的普遍关注。在肿瘤研究领域，对多种肿瘤细胞的生长具有显著的抑制作用，其中对肝癌的研究就是其中一个热点。

1 青蒿素对肝癌的抑制作用

肝脏是人体最大的实质性器官，承担人体的各类重要代谢功能，因此，肝脏一旦出现恶性肿瘤将导致危及生命的严重后果。肝癌发病隐匿，侵袭性生长快速，缺乏典型的临床表现，早期无明显症状，多数患者确诊时往往已处于晚期，其治疗甚为困难，并且在世界各地发病率每年呈明显上升趋势，据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。因此，寻找有效、安全的控制肝癌细胞侵袭、转移的治疗药物，对于降低肝癌患者的死亡率具有重要的意义。下面介绍近年来研究较多的关于青蒿素对肝癌HepG2细胞、SMMC-7721细胞和H22细胞的抑制作用。

1．1 青蒿素抗肝癌HepG2细胞的作用

HepG2细胞来源于一个15岁白人的肝癌组织，可体外大量培养。李赟等［1］取对数生长期的HepG2细胞为观察对象，分别给予不同浓度青蒿素处理，采用MTT法考察药物的细胞毒作用，结果显示青蒿素对HpeG2细胞的增殖有较强的抑制作用，并表现出时间和剂量依赖性。郭颖杰等［2］用青蒿素作用于HepG2细胞，发现青蒿素可激活细胞内细胞色素P450酶，引起酶链反应并抑制HepG2细胞生长。以上实验结果表明，青蒿素在体外对肝癌HpeG2细胞的增殖有明显的抑制作用，并随浓度的增大细胞毒作用也随之增大。

1．2 青蒿素抗肝癌SMMC-7721的作用

潘雷等［3］采用小鼠荷瘤动物模型，将人肝癌细胞株SMMC-7721接种于小鼠腰部皮下，用青蒿素对荷瘤小鼠进行干预、观察小鼠肿瘤体积的变化，结果发现，青蒿素与生理盐水相比，明显抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长。邓小容等［4］用MTT法检测青蒿素联合全转铁蛋白作用的人肝癌SMMC-7721细胞。结果显示各种浓度的青蒿素均能显著地抑制SMMC-7721细胞的生长、集落形成以及细胞活力。由此可见，青蒿素和对人肝癌细胞SMMC-7721有抑制作用和促进肿瘤细胞凋亡的作用。

1．3 青蒿素抗肝癌H22细胞的作用

邓小荣等［5］检测不同浓度(0、50、100、150、200μmol/L)青蒿素对小鼠肝癌细胞株H22的细胞活力、增殖抑制作用、生长曲线的影响。结果发现经青蒿素作用16 h后，H22细胞的活力影响率分别达到3．51%、31．07%、40．45%、46．37%、57．99%，呈现出剂量、时间依赖性。

2 青蒿素的抗肝癌机制

中药成分青蒿素对机体毒副作用低，与传统化学药物有协同增效作用且无交叉耐药性。青蒿素抗击癌细胞的机制大致有以下几点［6］。

2．1 诱导细胞凋亡

细胞凋亡是基因控制的细胞程序性死亡的过程，也是维持机体内环境稳态的重要机制之一，细胞增殖过度、凋亡受阻是癌细胞的重要生物学特征之一。董海鹰等［7］用青蒿素作用于K562细胞，发现该类细胞线粒体跨膜电位下降，细胞凋亡率增加，并表现出剂量依赖性和时间依赖性。Reungpatthanaphong等［8］指出青蒿素能降低线粒体的跨膜电位，使线粒体内的钙离子明显减少，降低线粒体的能量代谢功能，引起细胞凋亡。

2．2 阻滞细胞周期

原癌细胞的过度增殖是形成肿瘤的重要条件，癌细胞在较多时间是处于生长增殖周期内的，若能阻滞癌细胞的细胞周期便能降低癌细胞的增殖速率，而且未能顺利进入分裂增殖期的癌细胞会提前凋亡或被机体内的免疫细胞、细胞因子等杀死消除。Morrissey等［9］等用青蒿素作用前列腺癌细胞，实验证明了青蒿素可有效地阻滞癌细胞停滞在G0/G1期，G2+M期的细胞明显减少。

2．3 抑制组织血管的形成

血管的形成，不仅为肝癌细胞的生长提供营养物质，而且为肝癌细胞的转移和扩散提供通道。因此抑制毛细血管的生成，可有效地控制肝癌细胞的生长、繁殖、扩散等。王景毅［10］通过MTT、ELISA等方法研究青蒿素对乳腺癌细胞内皮生长因子的作用，结果发现:乳腺癌细胞内mRNA表达水平降低，血管内皮细胞生长受到抑制。可见青蒿素能够抑制癌细胞的生长和新生血管的形成。

2．4 形成自由基

青蒿素分子内含有过氧化基团，与亚铁原子起反应后产生自由基或亲电子中间产物，进而形成一些亲电子化合物，攻击细胞膜或细胞内膜性细胞器，使细胞损伤甚至凋亡。郭燕等［11］研究指出，二价铁和铁转运蛋白肿瘤细胞中的含量较正常细胞高，并且处于对数生长期的细胞对二价铁离子的吸收逐步增加。肿瘤细胞对铁离子的吸收速率与其增殖速率呈正相关，因此肿瘤细胞大量吸收能产生自由基的亚铁离子后，亲电子化合物更容易诱导细胞凋亡。尹纪业等［12］研究发现，青蒿素类化合物结构中的过氧桥结构能在催化断裂后产生以碳为中心的自由基和活性氧，从而发挥其药理学和毒理学作用。

3 展望

深入探究青蒿素杀伤肝癌细胞的作用机制，精确研究不同浓度青蒿素对肝癌细胞的抑制率，可为今后临床应用提供实验数据，为开发新型药物制剂提供理论基础，为广大肝癌患者提供福音。对青蒿素类药物抗癌作用机制的深入研究，望使其成为高效、安全、价廉的新型抗肝癌药物。

［1］李赟，王燕，关志男，等．四甲基偶氮唑蓝法考察青蒿素和双氢青蒿素对人肝癌细胞增殖的影响［J］．中国药物与临床，2012，12(5):552-554．

［2］郭颖杰，张家剑，司大勇，等．中药有效成分对HepG2细胞中CYP相关基因表达的影响［J］．中药新药与临床药理，2008，19(4):243-246．

［3］潘雷，邓小荣，左志刚，等．青蒿素联合琥珀酸亚铁对人肝癌细胞SMMC7721选择性抑制作用的实验研究［J］．江西医学院学报，2009，49(2):33-36．

［4］邓小荣，潘雷，余和平，等．青蒿素联合全转铁蛋白对肝癌的选择性抑制作用［J］．中华实验外科杂志，2009，26(8):1000-1003．

［5］邓小荣，余和平，王克强，等．青蒿素对肝癌抑制作用的实验研究［J］．实用临床医学，2007，8(11):1-3．

［6］裴晶，朱宇同，宋健平，等．青蒿素及其衍生物抗肝癌研究进展［J］．中医学报，2011，26(3):267-269．

［7］董海鹰，王知非，宋维华，等．青蒿素诱导K562细胞凋亡研究［J］．中国肿瘤，2003，12(8):473-475．

［8］Reungpatthanaphong P，Mankhetkorn S．Modulation ofmultidrug resistance by artemisinin，artesunate and dihydroartemisinin in K562/adr and GLC4/adr resistant cell lines［J］．Biol Pharm Bull，2002，25(12):1555-1561．

［9］Morrissey C，Gallis B，Solazzi JW，et al．Effect of artemisinin derivatives on apoptosis and cell cycle in prostate cancer cells［J］．Anticancer Drugs，2010，21(4):423-432．

［10］王景毅．青蒿素对乳腺癌细胞血管内皮生长因子表达的影响［J］．中国校医，2013，27(5):378-380．

［11］郭燕，王俊，陈正堂．青蒿素类药物的药理作用新进展［J］．中国临床药理学与治疗学，2006，11(6):615-619．

［12］尹纪业，王和枚，丁日高．青蒿素及其衍生物毒理学研究进展［J］．中国药理学与毒理学杂志，2014，28(2):309-314．

R285

A

10.13845/j.cnki.issn1673-2995.2015.04.028

1673-2995(2015)04-0303-03

吉林省2014年大学生创新创业训练计划项目．

谢 丹(1993-)，男(汉族)，本科在读．

朱文赫(1984-)，男(汉族)，讲师，博士．

2014-11-12)