固体分散体的发展及制备工艺研究进展

司俊仁，叶小强，李新月综述，时念秋审校 (吉林医药学院:．20级药物制剂本科班，2．药学院药剂学教研室，吉林 吉林 3203)

固体分散体的发展及制备工艺研究进展

The development of solid dispersions and their progress of preperation techniques

司俊仁1，叶小强1，李新月1综述，时念秋3*审校 (吉林医药学院:1．2011级药物制剂本科班，2．药学院药剂学教研室，吉林 吉林 132013)

根据载体材料亲水性和脂溶性，可将固体分散体分为速释型、肠溶型和缓控型。固体分散体的常规方法包括熔融法、溶剂法、熔剂熔融法、研磨法;新型方法包括喷雾干燥法、静电纺丝法以及热熔挤出法。对固体分散体的原理及制备工艺的深入理解，有利于该技术尽早产业化。

固体分散体;原理;分类;制备方法

1961年 Sekiguch提出固体分散体的概念［1］，1963年Levy制得，固体分散体是一种很新颖的药物制剂技术，利用制备制剂将固体药物以及难溶性药物高度分散在另一种固体载体中，具有广阔的应用前景。在药物制剂过程中，可以通过改变它们的剂型形式、处方所含成分及工艺流程等来变更药物的分散状态和程度，以此来达到药物快速、高效、缓释及提高生物利用度的目的，如固体分散体技术提高新抗癫痫药生物利用度［2］。此外，利用肠溶性载体制成便于肠道释放的固体分散体技术是一种新型的靶向技术，可以有目的、有控制的进入到某个具体部位释放有效成分，这种方法下药物的溶解度和溶出度不会被影响，而水溶性的载体可以在一定程度上提高溶出度和溶出速率。

1 固体分散体的原理

固体分散体是指药物以分子形式、胶态形状、微晶或无定型状态分散在一种载体物质中所形成的药物。其特点之一可以使药物处于高度的分散状态;亲水性强的载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而达到提高药物生物利用度的目的;而溶解性比较差的载体可以延缓或控制药物的释放。其次载体的包裹作用可以减弱或延缓药物的水解或者氧化，也可以将液体药物做成固体制剂。具体来说固体分散体是将药物高度分散在惰性载体中，以一种囊或者堆体形式存在［3］，实验研究结果也表明，水溶性载体中的难溶性药物以分子分散体系形式存在，使得药物有效的溶解，溶出速度加快，利用度明显提高。

2 固体分散体分类

2．1 速释型固体分散体

强亲水性制备的速释型固体分散体，不仅可以保持难溶性药物高度分散状态，还可以使生物利用度相对提高。对马来酸氟吡汀速释型固体分散体的研究，目的是将马来酸氟吡汀制成几种口服的固体剂型，例如新型固体分散体以及很有特点的口腔崩解片与干混悬剂，这些剂型都能表现出良好的镇痛作用，明显减轻患者疼痛。但是对比马来酸氟吡汀速释型固体分散体、口腔崩解片、干混悬剂和胶囊剂(市售)各种剂型的体外溶出情况，可知速释型固体分散体的溶出速率有最大值，体外释药行为明显优于其他三种剂型［4］。

2．2 肠溶性固体分散体

利用肠溶性材料而制成的肠溶性固体分散体，主要以肠作为靶向器官。肠溶性载体材料主要包括聚丙烯酸树脂类和羧甲基乙基纤维素(CMEC)、邻苯二甲酸羟丙基纤维素(HPMCP)等。如卡波姆(car-bomer)是由高分子量的丙烯酸交联聚合物或丙烯酸和长链甲基丙烯酸聚合物与0．75% ～2%(w/w)的聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇共聚而得［5］，Carbopol是其商品名，它能在水里迅速膨胀但不溶解。近年来已有将卡波姆用作固体分散体缓控释载体材料的报道［6］。

2．3 缓控释型固体分散体

控释、缓释型固体分散体是利用水溶性或脂溶性制备的固体分散体。缓释制剂是指在用药后较长时间内持续释放药物达到延长药效目的的制剂。释放药物主要符合一级药动学速率过程。注射型的延长时间比较久，而口服的也就几个小时。控释制剂指药物能在指定的时间自动的以某个速度释放，能使血药浓度在一段时间内恒定，控释主要包括释放药物的部位，以及速度等范畴。它的剂型主要有骨架型缓控释制剂和膜控型缓控释制剂。前者主要分为骨架片、缓释控释颗粒(微囊)压制片、胃内滞留片、生物粘附片、骨架型小丸;后者主要包括微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片、膜控释小片、渗透泵片。

3 制备方法

3．1 常规方法

3．1．1 熔融法

把药物和载体先是混合均匀再加热至熔融状态，然后剧烈搅拌熔融物直至冷却成固体，然后把混合物固体放置一段时间，使其变脆易碎，如制备布洛芬固体分散体［7］。卡马西平-烟酰胺共结晶固体分散体采用熔融法制得。刘旭等在体外溶出的实验中，利用X射线衍射和差示扫描量热法对卡马西平和烟酰胺在载体中的分散状态进行了鉴定。最后卡马西平和烟酰胺结合形成共结晶态，在载体中药物以分散态存在，但是在卡马西平固体分散体中，载体和药物以共熔态存在，形成微结晶状态。卡马西平-烟酰胺共结晶固体分散体的体外溶出结果明显优于卡马西平固体分散体。结论是共结晶固体分散体显著提高了药物的体外溶出度［8］。

3．1．2 溶剂法

也称共沉淀法，是将药物与载体共同溶解到有机溶剂中，蒸去溶剂后，得到的药物在载体中混合而成的共沉淀固体分散物。优点是对于不稳定或挥发性的药物比较适用，可以选用熔点高，对热不稳定的载体材料避免高温破坏。其缺点是工艺费时，有机溶剂除去不彻底，对人体有一定的危害，并且能引起药物的重结晶而降低药物的分散度。

3．1．3 溶剂-熔融法

先把药物加入到适当溶剂中溶解，之后，可以把这种溶液直接放入到已熔融的载体材料中均匀混合，利用熔融法冷却处理。液态药物对这种方法比较适用，只是在剂量使用上不得小于50 mg。例如氟苯尼考的溶解度及在大鼠肠内的吸收行为，利用熔剂熔融法测得，主要也是符合一级动力学过程［9］。

3．1．4 研磨法

将药物和载体混合之后，用力持久地研磨一定时间后，使药物和载体以氢键结合的方式而形成固体分散体。例如以聚乙二醇6000为载体采用研磨法，把竹红菌甲素作为固体分散体，增加在水中的溶解度，以此提高生物利用度［10］。

3．2 新型制备方法

3．2．1 喷雾干燥法

喷雾干燥是利用喷雾器将料液喷到分散层热气流中形成雾滴，使料液所含水分快速蒸发的一种干燥方法。喷雾干燥有以下几种特点:水分容易蒸发、较短的干燥时间、材质较松脆、制品质量好、容易传热、溶解性能也好，能改善某些制剂的溶出速率，适用于对热敏感的药物，除此之外，喷雾干燥还可用于制备微囊。喷雾干燥法按微粒化包括压力喷雾干燥法、离心喷雾干燥法、气流式喷雾干燥法。按干燥形式分类有水平并流行、垂直下降并流行、垂直下降混流行、垂直上升并流行。

3．2．2 静电纺丝法

从1980年开始，特别是近年来，伴随着纳米技术的兴起和发展，静电纺丝技术越来越受重视。与其他纳米技术制备方法相比，静电纺丝技术相对比较简单。结合固体分散体纳米技术，药物载体之所以溶解是因为受到一个足够高的电压场，当电力量达到一定程度克服空中接口处的液体的表面张力后，液滴就开始慢慢变成带电体，拉伸、纤维化之后就形成了纳米直径级的微粒。因为非常小的纤维直径，比表面积的最大化，溶解度和吸收才明显提高。此外，机械强度下的纤维更是表现出了高度的灵活性。例如聂伟等以水难溶性药物酮洛芬为模型、聚乙烯吡咯烷酮为成纤基材，使用高压静电纺丝技术制备各固体分散体［11］。白桦酸的水溶性极差，所以说通过传统的方法很难使其达到溶解状态，因此目前白桦酸的口服制剂的开发成为一个比较棘手的问题。但是采用电纺纳米纤维的方法，可以通过选择合适的聚合物与溶剂，考虑药物/聚合物/溶剂系统的相容性和溶解度，把白桦酸包在聚合物里面，让其处于高度分散状态，制成具有良好释放性质的载药纤维系统，从而提高白桦酸的生物利用度，制成良好的口服剂型［12］。

3．2．3 热熔挤出技术

热熔挤出技术(HME)主要用于提高、改变难溶性药物的溶出度和提高其生物利用度，工艺操作简单、连续化、较高的生产效率和可以在线监测等优点，成了国内外制备固体分散体的新型技术和先导技术，因为具有很独特的优势和发展潜力，这几年来受到药学工作者的广泛关注和研究。热熔挤出技术制备固体分散体的优势以及它的研究特点、载体材料性质和质量评价等研究内容为热熔挤出技术制备固体分散体的推广和应用提供了参考依据［13］。例如热融挤出技术主要用于提高难溶性药物的溶出度，缓控释制剂及局部给药制剂的研发和制备，并在难溶方面显示出了独特的优势，近来已经受到研究者的广泛关注［14-17］。

4 结语

固体分散体技术自发展以来，就有相当好的商业市场和知名度，国内外学者对其探索、研发付出了巨大的努力。近年新型方法的出现为其发展又奠定了良好的基础。在药物使用方面固体分散体也扮演越来越重要的角色，尤其是在新药研究进展中发挥着举足轻重的作用，之所以受药企如此青睐是因为它不仅可以改善药物的溶出度还可以提高药物的生物利用度，在载体的研究方面更是发挥着潜在的作用。

但是在固体分散体制备过程当中药物的结构往往会发生很大程度上的改变，物理或者化学改变，由于药物本身是无定形的结构，在一定条件下并不稳定，有向药物结晶转变的趋势［18-19］。例如1998年欧美市场Abbott公司的抗病毒药利托那韦(ritonavir)固体分散物硬胶囊栓(Norvir)因其老化，药效减轻，治疗效果明显降低而暂退市场［20］。

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R944

A

1673-2995(2015)04-0300-04

吉林医药学院2014年度吉林省大学生创新创业训练计划资助项目．

司俊仁(1992-)，男(汉族)，本科在读．

时念秋(1981-)，男(汉族)，讲师，博士．

10.13845/j.cnki.issn1673-2995.2015.04.027

2014-10-11)