植物总黄酮抗肿瘤作用机制研究进展

陈 凯，陈 钱，黄成然，林 峰，庞苗苗，姜婷云综述，沈 楠审校 (吉林医药学院:．临床医学院，．口腔影像系，3．药理学教研室，吉林 吉林 303)

植物总黄酮抗肿瘤作用机制研究进展

The research progress on antitumor mechanism of plant flavonoids

陈 凯1，陈 钱1，黄成然1，林 峰1，庞苗苗2，姜婷云1综述，沈 楠3*审校 (吉林医药学院:1．临床医学院，2．口腔影像系，3．药理学教研室，吉林 吉林 132013)

植物总黄酮是一类来源于植物具有多种药理活性的黄酮类天然化合物。它主要通过调节免疫功能、降低细胞黏附和促进细胞间信号传递、引起肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管新生、清除自由基和抗氧化作用等机制发挥抗肿瘤作用。本文总结了植物总黄酮最新研究成果，就植物总黄酮抗肿瘤作用及其机制进行相关综述。

植物总黄酮;抗肿瘤;机制

植物总黄酮是指黄酮类化合物，是一大类天然产物，同时也是中草药发挥药理作用的成分之一。相关研究表明，此类化合物具有清除自由基、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗癌等多种生物活性及药理作用［1］。

据不完全统计，肿瘤的死亡率已经超过心血管疾病成为了致人死亡的第一杀手，在我国许多大中型城市，肿瘤的发生率在逐年提高［2］。目前，通过化疗药物治疗肿瘤毒副作用大，研究中药抗肿瘤有效成分逐步成为了治疗肿瘤的策略之一。本文就植物总黄酮抗肿瘤作用机制的研究进展进行相关综述。

1 调节免疫功能

正常情况下机体细胞微环境处在一个平衡状态，一旦机体的免疫功能异常就会直接影响机体内细胞微环境的变化。免疫功能降低或受损的机体患肿瘤的风险增大。多项研究表明，黄酮类化合物具有显著调节免疫功能的作用。闫鑫等［3］发现，蕨菜总黄酮能显著促进免疫器官脾脏及胸腺的生长，有效的延长了模拟患瘤小鼠生存期。王宇翎等［4］通过观察白花蛇舌草总黄酮对于免疫功能的调节作用，结果显示白花蛇舌草总黄酮(15、30、60 mg/kg)可明显提高T、B淋巴细胞的转换能力，促进Cy降低小鼠LPS和ConA诱导脾细胞增殖反应;增加免疫因子IL-2和IFN-γ含量。

植物总黄酮不仅可以提高机体特异性免疫的功能，同时也能增强机体非特异性免疫及调节体内免疫因子变化的功能。黄明玉等［5］在山茶花总黄酮抗肿瘤作用研究中指出，中、高剂量能阻止患瘤小鼠免疫器官退化萎缩，提高机体巨噬细胞吞噬等作用。吴殿斌等［6］关于凤尾草总黄酮对荷瘤小鼠免疫功能的影响发现，凤尾草总黄酮对肿瘤细胞的增殖抑制作用呈浓度依赖性。主要通过下调免疫因子IL-4的含量、上调IFN-γ的含量来发挥其抗肿瘤作用。另有研究显示，黄酮类化合物与他药配伍不但可以抑制肿瘤发生发展，同时还能提高机体免疫功能［7］。

2 影响肿瘤细胞黏附和信号传递

肿瘤细胞黏附作用是肿瘤细胞远处转移及其侵袭力形成的基本原因，其黏附越强说明肿瘤细胞的侵袭力越强，同时远处转移的风险也越高。细胞间信号传递在细胞微环境如维持组织稳态、协调细胞生长分化中发挥着重要作用［8］。若细胞间正常的信息传递中断，势必会引起细胞增殖、分化的异常，从而为肿瘤的产生与发展提供良好的条件。因此，维持促进正常的细胞间信号传递也自然成为了肿瘤防治的方法之一。多项研究证明，植物总黄酮具有降低肿瘤细胞黏附的作用。何光志等［9］报道了皂角刺总黄酮使Transwell小室膜上的肝癌细胞明显减少，剂量依赖性降低HepG2肝癌细胞的黏附能力的作用。刘伟杰等［10］皂角刺总黄酮对肺癌的防治作用研究结果表明，皂角刺总黄酮对L929细胞的黏附能力无显著影响，但较小剂量即可显著促进细胞间信号传递，并可剂量相关性降低Lewis肺癌细胞的黏附。

3 引起肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是人体维护其体内细胞群生存与死亡平衡的一种生理机制。它参与调节人体内正常细胞的分化与更新，异常细胞的清除［11］，在一定程度上确保了机体的正常发育。凋亡不但存在于正常细胞组织，同时也存在于肿瘤细胞。促进机体内肿瘤细胞的凋亡就等于抑制并清除机体内的肿瘤组织。赵世元等［12］通过对小鼠腹腔内注射S180细胞株，构建小鼠实体瘤模型，给药计算抑瘤率结果表明，甘草总黄酮对小鼠S180肉瘤生长有一定抑制作用。Bax与Bcl-2是一类新发现的癌基因家族，影响其表达可引起肿瘤细胞凋亡。甘草总黄酮通过调节小鼠肿瘤组织内Bax蛋白和Bcl-2的表达发挥抗肿瘤作用。木合布力·阿布力孜等［13］通过聚酰胺富集法精制黄酮标准化提取物。结果表明，GF-A(总黄酮含量31．18%)、GF-B(52．5%)表现出对肝癌Bel-7402有明显的抑制作用。其诱导肿瘤细胞凋亡的机制与Bcl-2的磷酸化有关。此外，耿秀芳等［14］探讨了银杏叶总黄酮的抗肿瘤作用，显示其可能是通过抑制COX-1癌基因的表达来抑制细胞周期进程，诱导肿瘤细胞凋亡。

4 抑制肿瘤细胞增殖

黄酮类化合物能够抑制细胞增殖，其基本原理主要是使细胞周期停止，对肿瘤细胞产生细胞毒作用［1］。郭兰等［15］研究荞麦花叶总黄酮(EBFL)体外抗肿瘤时发现，EBFL有表现较强的抑瘤作用，EBFL能将肿瘤细胞阻止于细胞周期G0/G1期，进而抑制肿瘤细胞的分裂增殖。朱开梅等同样证实黄酮类化合物可以将细胞周期阻滞于G2/M期［16］。抑制肿瘤细胞增殖，将限制肿瘤的生长，阻断其从机体获得分裂增殖所需的养分，一定程度上提高了患者的生存质量。魏安华等［17］报道了翠绿针毛蕨中特殊B环结构的黄酮抗肿瘤作用，其结果显示化合物对多种肿瘤细胞均具有明显的抑制增殖作用。孙杰等［18］关于三棱黄酮抗Hela宫颈癌研究中结果显示，75%甲醇浸膏、100%甲醇浸膏和水相浸膏均表现为较强的抑制肿瘤细胞增殖的作用。另外亦有研究表明，珍珠菜总黄酮对白血病HL-60细胞增殖有较明显的抑制作用，其可能与下调细胞周期蛋白表达，间接损伤肿瘤细胞DNA，引起细胞周期阻滞有关［19］。

5 清除自由基和抗氧化作用

自然界中常存在一些原子、原子团或分子，其外层轨道含有未配对电子，这些原子、原子团和分子被统称为自由基。近代生物医学研究表明，自由基与许多疾病的起源与发展均有关系，如皮肤衰老、血管硬化、肿瘤的发生等［20］。清除自由基有利于阻断物质发生氧化还原反应，在一定程度上预防了各种氧化性病变及肿瘤的发生，同时也为肿瘤的治疗提供了便利。许多体内外试验和动物试验都证明黄酮类化合物对氧自由基均有较好的清除作用［21］。其中具有代表性的黄芪总黄酮对自由基的清除作用较强，能直接清除羟自由基和超氧阴离子自由基，并借此机制保护细胞组织使其免受活性氧破坏［22］。郭志芳等［23］采用化学发光法对蜂胶提取物(黄酮类化合物)清除羟自由基和超氧阴离子的能力进行测定，结果显示蜂胶黄酮类化合物清除自由基能力与槲皮素黄酮单体效果相当，对自由基清除率较高，作用显著。另有研究表明，槲皮素对自由基及超氧阴离子具有较好的清除作用，从而发挥其抗氧化作用［24］。

6 影响肿瘤血管的生成

血液是机体组织及肿瘤细胞最主要的营养来源，抑制肿瘤的血管生成对于预防和治疗肿瘤具有重要的意义。国外相关研究表明，植物总黄酮可以通过调节血管内皮生长因子(VEGF)与Ⅰ型胶原进而抑制肝癌内血管形成［25］。Polkowski等［26］指出，染料木黄酮可下调VEGFmRNA的表达从而影响血管内皮细胞的增殖，抑制肿瘤血管的新生。miR-21是一类可调控基因表达的小分子RNA，常与肿瘤的发生相关［27］。胡旭娇等［28］发现，山核桃叶总黄酮能通过影响miR-21对其靶基因(PDCD4)的负调控作用，从而有效抑制人脐静脉内皮细胞的增殖。山核桃叶总黄酮的抗AS及抗肿瘤作用可能与影响miR-21表达水平有关。去甲肾上腺素能够刺激机体血管平滑肌细胞增殖作用，持续状态下的激素刺激可能造成血管疾病的发生。异鼠李素与槲皮素对去甲肾上腺素(NE)引起的动脉血管平滑肌细胞增殖有显著的抑制作用［29］。这为黄酮类化合物抑制肿瘤血管的新生提供了新的理论依据。

7 展望

相对化疗药物作用于机体产生严重的毒副作用而言，植物总黄酮具有天然、毒副作用小等特性。大量实验室研究及临床研究表明，植物总黄酮能通过多种途径发挥抗肿瘤作用，但目前对于黄酮类化合物抑制肿瘤的机制尚处于探索阶段，不同植物、不同方法提取的植物总黄酮抑制肿瘤所需的浓度、产生的效应、发挥的机制亦不甚相同。因此，加大加快对植物总黄酮的研究成为了迫切需要。随着国内外对于植物总黄酮的开发和深入研究，它的药用价值将源源不断的体现出来，从而为预防及治疗肿瘤提供新的思路与方法。

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10.13845/j.cnki.issn1673-2995.2015.04.025

R285．5

A

1673-2995(2015)04-0293-03

吉林省教育厅“十二五”科学技术研究基金资助项目(2013359)，吉林省大学生创新创业训练计划项目．

陈 凯(1992-)，男(汉族)，本科在读．

沈 楠(1972-)，女(满族)，副教授，硕士．

2014-10-11)