靶向治疗药物在乳腺癌中的研究进展

甘绍举，王 青，朱丽敏，谢 浩，丁先锋

(浙江理工大学 生命科学学院 生物工程研究所， 浙江 杭州 310018)



短篇综述

靶向治疗药物在乳腺癌中的研究进展

甘绍举#，王 青#，朱丽敏，谢 浩，丁先锋*

(浙江理工大学 生命科学学院 生物工程研究所， 浙江 杭州 310018)

分子靶向治疗由于具有特异性强，效果显著，不良反应小的特点，现已应用于乳腺癌治疗。近年来研发了作用于人类表皮生长因子受体(HER)家族、血管内皮生长因子(VEGF)的靶向药物和多靶点药物，且药物间可以联合使用。

乳腺癌；分子靶向治疗；HER家族；血管内皮生长因子

乳腺癌是危害妇女健康的最常见恶性肿瘤之一，其发病率居全球女性肿瘤的首位。临床上主要有手术、放疗、化疗和内分泌4种手段治疗乳腺癌。分子靶向药物通过阻断癌细胞或相关细胞的信号传导通路，从而改变基因表达，来抑制或杀死癌细胞[1]。与传统的化疗相比，分子靶向治疗特异性强，效果显著且毒副作用小。现已开发出多种分子靶向药物并用于临床，乳腺癌分子靶向药物有可能成为继激素类药物、化疗药物之后的又一种新型药物。

1 针对HER家族的靶向治疗

人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER/erbB)家族是酪氨酸激酶受体，包括4种同源跨膜蛋白：HER1(EGFR或erbB1)、HER2(neu或erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)[2]。HER家族形成一个复杂的信号传导网络系统，和多种肿瘤的发生、发展及预后密切相关。

1.1 针对上皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗

上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)也被称作HER1,是原癌基因c-erbB1的表达产物，本身具有酪氨酸激酶活性。EGFR的过表达和肿瘤细胞的转移、浸润、预后差有关[3]。靶向EGFR药物主要有两类，一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂， 另一类是作用于细胞

外的单克隆抗体[4]。

1.1.1 小分子酪氨酸激酶抑制剂: 吉非替尼(gefitinib，又称易瑞沙/iressa)是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能结合在表皮生长因子酪氨酸激酶催化区域上的Mg-ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其信号传递，促进细胞凋亡[5]。有研究表明，吉非替尼联合阿那曲唑治疗激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可明显提高患者的无进展生存期和临床获益率。

厄洛替尼(erlotinib，又称特罗凯/tarceva)是另一种高效的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是HER1受体的特异性靶向药物，在细胞内通过与ATP竞争，结合到受体酪氨酸激酶胞内催化部位，阻断信号传导，抑制肿瘤细胞增殖和迁移，提高化疗敏感性[6]。

1.1.2单克隆抗体药物: 西妥昔单抗(cetuximab,又称爱必妥/erbitux)是一种IgG1单克隆抗体，可阻断表皮生长因子与表皮生长因子受体的结合，抑制酪氨酸激酶活性及其信号传导，从而抑制或杀死肿瘤。该药物还能刺激HER1的内在化作用，导致HER1负向调控，进一步抑制细胞生长。西妥昔单抗也可引发抗体依赖型细胞媒介毒性作用，使免疫细胞攻击具有HER1的肿瘤细胞，协助清除肿瘤[7]。

1.2 针对HER2的靶向治疗

人类表皮生长因子受体Ⅱ(HER2)是结合在细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，由原癌基因c-erbB2编码, HER2的过表达和肿瘤细胞的转移、浸润、预后差有关。

1.2.1 曲妥珠单克隆抗体: 曲妥珠单抗(trastuzumab,又称赫赛汀/herceptin)是一种针对HER2原癌基因产物的单克隆抗体，该抗体是将人的IgG稳定区与针对HER2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗体决定簇嵌合在一起[8]。该药物能与HER2受体胞外区域结合，干扰二聚体的形成，抑制促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性和磷脂酰肌醇激酶(IP3K)及Akt的活性，同时抑制IP3K/PKB信号传导通路，使P53和P27表达上调，抑制细胞周期，从而抑制肿瘤的生长[9]。一项临床试验将3 222例淋巴结阴性但具有高危因素的HER2阳性早期或者淋巴结阳性乳腺癌患者随机分成3组，一组患者仅接受化疗药物治疗4个疗程，而另外两组接受化疗药物4个疗程和曲妥珠单抗治疗1年，5年后，结果显示接受化疗药物和曲妥珠单抗治疗的两组患者无论是5年无病生存率还是总生存率，均得到显著改善。曲妥珠单抗是被美国FDA批准用于治疗转移性乳腺癌和早期乳腺癌的HER2靶向药物。

1.2.2 曲妥珠单克隆抗体-DM1:曲妥珠单克隆抗体-DM1(trastuzumab-emtansine,T-DM1)是一种将针对HER2的曲妥珠单克隆抗体和美登素类衍生物DM1偶联而成的新型靶向药物。这种抗体药物偶联物能增加抗肿瘤活性，降低不良反应，因为它不仅保留了曲妥珠单抗和美登素本身所具有的抗肿瘤活性，而且能将美登素细胞毒类药物稳定地带到HER2过表达细胞表面。有研究者将112例曲妥珠单抗治疗进展后的晚期乳腺癌患者接受T-DM1治疗，结果显示，T-DM1仍具有较好的疗效[10]。

1.2.3 帕妥珠单克隆抗体: 帕妥珠单克隆抗体(pertuzumab，又称为perjeta)是一种与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制信号传导通路，从而抑制肿瘤增殖的重组人源化单克隆抗体[11]。曲妥珠单抗只对HER2过表达的乳腺癌患者有效，但帕妥珠单抗不仅对HER2过度表达的乳腺癌有效，对HER2低表达的也有效。

1.3 针对HER受体多靶点

拉帕替尼(lapatinib,又称为tykerb)是一种可以同时针对EGFR和HER2的靶向型激酶抑制剂，该药物与ATP竞争结合到受体酪氨酸激酶催化部位，阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化，抑制了下游MAPK激活，从而抑制细胞增殖。另外，拉帕替尼抑制PI3K/Akt传导通路来阻断NF-κB通路，导致肿瘤细胞凋亡[12]。拉帕替尼对不同特征乳腺癌细胞系生长的影响情况，验证了该药可以影响HER2、Akt和ERK的活性。此外，该药物在用于乳腺癌治疗时，不仅没有心脏毒性，而且还能够通过血-脑屏障，为脑转移的HER2阳性乳腺癌患者提供了一个新的治疗方案，因此，越来越多地被应用于临床。

2 针对血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)与血管内皮细胞表面受体特异性结合促进内皮细胞增殖、改变细胞外基质、新生血管形成和增加血管通透性[13]。针对VEGF的靶向治疗的作用机制之一即是通过阻断血管内皮生长因子受体信号传导通路，以阻断肿瘤血管新生而达到抑制肿瘤生长、转移和复发的目的。

贝伐单抗(bevacizumab,又称阿瓦斯汀/avastin)是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，它可以抑制VEGF与其受体结合，抑制促有丝分裂活性、血管通透活性和其他促血管生成活性，从而抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而抑制肿瘤生长[14]。贝伐单抗是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药，然而它有严重的不良反应，包括中风、伤口愈合并发症或器官损伤[15]，从患者受益和不良反应的平衡上考虑，经过仔细的临床数据审查，贝伐单抗不适合作为乳腺癌的一线治疗，于是2011年被FDA撤销其用于乳腺癌治疗的许可，但是仍可用于结肠癌、肺癌、肾癌和脑癌的治疗。

3 针对多靶点酪氨酸激酶抑制剂和其他靶向药物

舒尼替尼(sunitinib)是一种小分子高选择性多靶点蛋白激酶抑制剂，它能抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、干细胞生长因子受体等多种信号通路，同时还具有抗血管生成和抗肿瘤增殖的活性。然而舒尼替尼治疗乳腺癌并没有取得预想的结果，在乳腺癌治疗中的作用需要更多的研究[16]。

索拉非尼(sorafenib)是一种小分子多靶点生物靶向药物，不仅能抑制KIT和FLT受体酪氨酸激酶活性，阻断多种信号通路，直接抑制肿瘤细胞的增殖，还能抑制VEGFE和PDGFR的活性，从而阻断血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞生长。有试验将卡培他滨联合索拉非尼或安慰剂治疗晚期乳腺癌，发现索拉非尼组的PFS比安慰剂组的PFS长2个月[17]。

在乳腺癌治疗领域，还有其他一些靶点的药物正在研究中。如蛋白激酶C-α抑制剂、选择性环氧化酶2抑制剂、mTOR抑制剂[18]，PARP-1抑制剂[19]等。

4 治疗药物的联用

尽管靶向治疗使众多乳腺癌患者获益，但是在晚期治疗中，仍然推荐联合治疗为主，使患者能最大程度获益。靶向药物可以和化疗药物联合使用提高患者的有效生存期。临床研究结果显示，曲妥珠单抗与多种化疗药物有协同和相加作用。它可以与紫杉类、氨甲喋呤、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨和铂盐等不同的化疗药物联合，其效果更明显[3]。

靶向药物还可以与激素治疗联合使用。由于大部分乳腺癌患者存在HER2过表达的同时雌激素受体也表达，并且信号传导通路间也存在相互作用，因此可以采取曲妥珠单抗和激素治疗联合策略来治疗HER2过表达、激素受体阳性的患者。

靶向药物还能与疫苗联合。一项临床试验表明，抗HER2疫苗能使人体产生抗HER2的免疫反应，和曲妥珠单抗联合使用可减少反复注射,产生的免疫记忆可防止肿瘤的复发[20]；靶向药物之间的联合也能提高患者的总生存期。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的结合位点不同，无交叉耐药，两者联合可以显著提高抗肿瘤的活性[3]。

5 展望

分子靶向治疗能提高早期乳腺癌患者的长期生存率，延长晚期乳腺癌患者的生存期，在临床上可以作为治疗化疗失败患者的新手段。尽管分子靶向药物取得了巨大的发展，但也存在一些有待解决的问题,我们相信随着进一步基础和临床的研究，能使更多的乳腺癌患者获益。

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科学家使用脑部扫描来“读取”人的情绪

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Research progress of targeted drugs in breast cancer treatment

GAN Shao-ju#, WANG Qing#, ZHU Li-min, XIE Hao, DING Xian-feng*

(College of Life Sciences, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou 310018, China)

Because of its specificity, significant effect, low side effect, molecular targeted therapy has been applied in the treatment of breast cancer. Recently, various molecular targeted drugs have been exploited including targeted HER family, VEGF, multi-targeted therapeutic drugs, and drugs combination.

breast cancer; molecular targeted therapy; HER family; VEGF

2014- 04- 11

2014- 06- 24

1001-6325(2015)01-0134-04

R730

A

*通信作者(corresponding author)：xfding@zstu.edu.cn

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