Annexin A5在相关疾病中作用机制的研究进展

高丕尧，高 枫，甘嘉亮

(广西医科大学 第一附属医院 结直肠肛门外科， 广西 南宁 530021)



短篇综述

Annexin A5在相关疾病中作用机制的研究进展

高丕尧，高 枫，甘嘉亮*

(广西医科大学 第一附属医院 结直肠肛门外科， 广西 南宁 530021)

Annexin A5(膜联蛋白A5)是Ca2+依赖的磷脂结合蛋白家族的一名成员，它存在于组织细胞中，因为其具有的独特结构而参加多种细胞内、外的抗凝，促凋亡等重要功能。并且Annexin A5与系统性红斑狼疮、肿瘤等多种疾病的发病机制有着一定关联性。

膜联蛋白A5；疾病；机制

膜联蛋白 A5是由319个氨基酸多肽单链构成的钙磷脂结合蛋白，它所具有的功能主要来源于Annexin A5的特殊结构。第一次对Annexin A5作为抗凝功能的描述是在1985年,所以也称之为抗凝蛋白。在近些年的研究中，随着Annexin A5研究的深入热化,Annexin A5的功能除了抗凝，还参与炎性反应、凋亡等多方面过程，此外也逐渐将Annexin A5作为疾病诊断的研究转移到了对疾病的治疗领域研究方面。

1 Annexin A5的结构

Annexin A5参与细胞内、外的重要功能的能力主要是其酸性磷脂参与作用。Annexin A5的酸性磷脂位于一个由4个相同区域构成的高度保守核心内，其中的蛋白核心都被折叠成5α螺旋后反转缠绕成右手超螺旋。并且这4个区域被包装成盘状结构的微凸面，正是Ca2+与磷脂循环黏合的所在位置。其反面则是一凹面，主要由各区域伴随着N氨基末端延伸形成C螺旋并以汇集区域Ⅰ和区域Ⅳ来关闭结构，此端称之为C端。相对的一端为N氨基末端，与其他Ca2+依赖的磷脂结合蛋白比较是由较少的残基排列而成，也正因为氨基酸排列的顺序及长度各不相同，从而形成了他们各自的特点[1]。

2 Annexin A5与相关疾病

2.1 Annexin A5与产科疾病

血栓形成倾向是反复流产的重要原因之一，在怀孕时的血流动力学的平衡是通过磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)的占有率以及与其黏合而激发串联式的凝固因子决定的[2]。Annexin A5作为唯一一个可以形成二维晶体黏合在PS表面的Ca2+依赖的磷脂结合蛋白，其能够在细胞膜上形成侧向聚集物以激发Annexin A5在胎盘绒毛上的防御功能，从而发挥它的抗凝功能[3]。因为胎儿和胚胎外组织的Annexin A5是由父母传递，如若自身抗体黏合Annexin A5破坏了Annexin A5的防御系统[4]，M2单元型在Annexin A5的核心启动子构成4个连续核苷酸替代物降低胎盘中的Annexin A5表达量[5]，都会引起流产的发生。

另外, Annexin A5在孕妇惊厥前大量减少，与蛋白尿、水肿、血凝等现象成反比，推测可能是因为Annexin A5的降低导致绒毛间隙中串联凝结物的活化和凝血素的产生，从而增加了胎盘血管抵制、组织缺氧和胎盘损伤[6]。但进一步的原理仍未阐明。

2.2 Annexin A5与骨科疾病

Annexin A5因为其对PS的高亲和性，被浓缩在分化型肥大软骨细胞基质小泡的膜内, 调整Ca2+流入基质小泡以促进羟基磷灰石结晶形成和最终的软骨矿物化[7]。同时,Annexin A5可自我汇集成二维平面以维持软骨细胞分化的细胞完整性。另外，将消亡的肥大细胞与免疫系统密切作用于软骨与骨的的连接处，Annexin A5的暴露可调整生长面的免疫反应以防护软骨细胞分泌自身抗原的损害，以防止骨关节炎的发生[8]。

2.3 Annexin A5与免疫疾病

PS的暴露是作为凝结过程和凋亡的信号，细胞外的Annexin A5识别信号并黏合在PS上形成一道抗凝结屏障以封闭磷脂依赖凝结物对于阴离子磷脂的可用性，防止狼疮相关血栓的形成[9]。但Annexin A5是磷脂辅助因子，会被误认形成磷脂蛋白复合物，从而成为抗磷脂抗体攻击的目标[9]。另外，抗磷脂抗体黏合β2糖蛋白Ⅰ(β2GPⅠ)对磷脂有更高的亲和力，因此能够与Annexin A5竞争黏合磷脂，从而减少它抗凝的作用的能力[10]。但相反的见解，认为Annexin A5与血栓没有明显相关性，它们有各自的独立系统[9]。而且Annexin A5在细胞外作为Ca2+占有者，其延长血浆凝血酶的时间是源于降低了可用的Ca2+，但这可能不会显示这种转变的实际终止凝过程，而形成人为的瑕疵，并且不同人种之中，Annexin A5与血栓存在着不同的相关性[11]。

对于免疫性疾病的炎性反应，Annexin A5作为C1q的配体，共同作为食菌细胞的受体。当此受体缺失时，降低了清除效率,从而导致凋亡细胞在被适当清除前丧失了它的细胞完整性而引起炎性反应[12]。并且Annexin A5与革兰阴性菌的外膜表达物脂多糖(LPS)有高亲和性的黏合，同黏合PS性质相似，从而能减少LPS的内毒素反应以减轻免疫炎性反应[13]。相反观点，因为巨噬细胞产生乳脂球表皮生长因子8(milk fat globule-EGF-factor 8，MFG-E- 8)可像PS一样识别氨基磷脂以黏合凋亡细胞，Annexin A5可优先黏合凋亡细胞的PS减少巨噬细胞对凋亡细胞的摄取[14]。所以当凋亡细胞没有很快被清除时，他们将改变膜的成份，转变为次级坏死细胞，从而失去膜的完整性，引发炎性免疫反应。

2.4 Annexin A5与心血管疾病

Annexin A5可抑制溶血磷脂胆碱(lysophosphatidylcholine，LPC)的促炎性反应作用，减少氧化的低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)的上升和白细胞的黏合，并通过直接作用于巨噬细胞，降低其对低密度脂蛋白胆固醇的摄取而减少泡沫细胞形成，以维持血管斑块稳定性和防止血栓形成[15]。并且Annexin A5可通过黏合受损段的活化细胞的PS阻碍内皮微粒的释放、血小板和白细胞的黏合，影响了系统炎性反应的水平和细胞因子循环以及降低了内质网压力所致的未折叠蛋白反应，提高了局部和系统的血管内皮抗炎功能[16]。另外，Annexin A5能反应出系统和肺下心室功能以及心脏重塑的过程，但发生机制还不明了[17]。

2.5 Annexin A5与肿瘤

Annexin A5在不同的肿瘤中有截然相反的作用机制，促进肿瘤恶化的证据显示： Annexin A5上调能激活多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)促进胃癌的耐药性[18]，并且Annexin A5与结肠癌、乳腺癌等癌症的肿瘤分期正相关[19- 20]。抑制肿瘤的证据显示：Annxin A5直接抑制PKC的表达，同时减少Shc与Grb2的作用，并且还能降低波形蛋白(Vimentin,Vim)的表达，以减少其与肌动蛋白1(actin gamma 1，ACTG1)的反应，促进肿瘤细胞凋亡[21]。同时Annexin A5黏合PS能促使T细胞介导的肿瘤免疫反应和无瘤生存率的提高[22]。有趣的是，Annexin A5在同一器官肿瘤中的表现也有着相反的表现，即Annexin A5促进结肠癌细胞凋亡[23]，但同时又在结肠癌晚期癌组织高表达[19]。这可能是Annexin A5参与炎性致癌作用，即Annexin A5介导癌细胞凋亡而促使免疫反应发生，造成低致瘤、低转移肿瘤细胞在接触早期炎性细胞后转换成高致瘤、转移性的肿瘤细胞[24]。但具体机制仍需进一步研究。

2.6 Annexin A5与神经系统疾病

淀粉样蛋白β缩氨酸(amyloid β peptide，Aβ)是淀粉样蛋白的前体蛋白分解的产物，累积在阿尔茨海默病的患者大脑中(Alzheimer’s disease，AD)。Aβ可损坏膜的Ca2+泵和通过电压依赖通道以及离子谷氨酸盐受体增加Ca2+内流，扰乱神经细胞的Ca2+平衡，引起神经细胞死亡。而Annexin A5作为Ca2+依赖蛋白，通过Aβ42方式被增强，被作为AD的潜在标志物[25]。

3 展望

随着对于Annexin A5研究程度的深入，Annexin A5与诸多疾病的相关机制也慢慢被验证阐明。虽然很多机制的理论还不完善，有些实验证明的结果甚至是互相冲突的，但在很大程度上可以看出Annexin A5与多种疾病是密切相关的。但其相关机制的进一步的完善及确认还需后续的大量研究来验证填充。

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英国将推行带有3个父母基因的生育新技术

据英国《BBC新闻》(BBC NEWS)2013-06- 28报道，按照政府计划，英国将成为全世界第一个降生携带3个人基因的婴儿的国家。

英国政府今年晚些时候将公布有关“3人IVF”技术(three-person IVF)的实际操作和管理程序的详细提案。全世界第一个拥有“3个父母”的小宝宝最快会于2015年在英国诞生。

所谓“3人IVF”技术，其主要目的是避免“线粒体”基因(mitochondrial DNA)缺陷造成的遗传疾病。线粒体是细胞的一部分，为人体的细胞提供能量。大约每200个婴儿中就有一个人的线粒体有缺陷，其中大部分人不会出现症状。但是，线粒体缺陷可以导致人体细胞缺乏能量。在某些情况下，患者可能出现肌肉无力、失明、心脏病，甚至导致死亡。

线粒体的一个重要特点是只能由母亲的卵子遗传，父亲的精子不会产生线粒体遗传作用。3人基因技术将母亲提供的卵子中有缺陷的DNA剔除，替换上另一名健康女性捐献的卵子DNA，然后和父亲提供的精子合成胚胎。通过3人IVF生出来的婴儿的大部分基因来自父母，但也携带少量第三者基因。

争议之处在于，这项技术不但将第三者基因传给新生儿，而且这个孩子长大以后还会再传给未来的下一代。这一技术影响极为深远，甚至有可能触及人类进化路径，因为这实际上是干预了人类基因的遗传过程，而转基因的后果将世世代代传下去。

Progress in the mechanism of annexin A5 in the related diseases

GAO Pi-yao,GAO Feng,GAN Jia-liang*

(Dept. of Colorectal and Anal Surgery，the First Affiliated Hospital，Guangxi Medical University，Nanning 530021，China)

Annexin A5 is a member of Ca2+-dependent phospholipid binding proteins family. It exists in histocytes. And because of its unique structure, Annexin A5 plays an important role in many critical functions such as cell inside/outside anticoagulation and pro-apoptosis. Moreover, Annexin A5 has certain relevance with many diseases such as systemic lupus erythematosus,tumour and other diseases.

annexin A5; disease; mechanism

2014- 04- 11

2014- 05- 27

国家自然科学基金(81260335)；广西高校科学技术研究重点项目(2013ZD015)；广西自然科学基金(2013GXNSFAA019153)

1001-6325(2015)01-0104-04

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*通信作者(corresponding author)：gjl259@126.com