TGR5是新型的代谢调节因子

李 熠，冯 健，范忠才

(泸州医学院 附属医院 心血管疾病研究室 心血管内科， 四川 泸州 646000)



短篇综述

TGR5是新型的代谢调节因子

李 熠，冯 健，范忠才*

(泸州医学院 附属医院 心血管疾病研究室 心血管内科， 四川 泸州 646000)

G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)是一种特殊的胆汁酸膜受体，在胆汁酸信号网中起着重要作用。它的激活可以控制血糖，调节血脂平衡，提高能量消耗，并发挥抗炎作用等，进而有望成为治疗一系列代谢性疾病的药物靶点。

TGR5；糖代谢；脂代谢；能量代谢；动脉粥样硬化

代谢综合征是一种由多种心血管危险因素参与为特征的临床综合征，包括胰岛素抵抗、脂质代谢异常、高血压和肥胖等，其中胰岛素抵抗被认为是其最重要的病因之一。目前其发病机制不明,因而对代谢综合征的治疗还缺乏有效的手段。最近的研究发现, G-蛋白偶联胆汁酸受体(G protein-coupled receptor for bile acids, TGR5)可通过对细胞内的信号调控参与多种代谢通路的调节，为多种代谢性疾病的治疗提供了新的思路和方向。

1 TGR5的结构及其活性调节

TGR5又被称为M-BAR、AXOR109、BG37或GPR131，是G蛋白偶联受体中视紫红质样(A类)超家族中成员之一[1]。于2003年在人类脾cDNA文库搜索G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor, GPCR)时发现的。TGR5是由一个单一的外显子基因编码，位于小鼠染色体1C3及人染色体2q35。研究表明多种胆汁酸可以激活TGR5，石胆酸(lithocholic acid, LCA)是其最强的配体，其次为脱氧胆酸(deoxycholic acid, DCA)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)和胆酸(cholic acid, CA)[2]。另外，胆汁酸(bile acid, BA)半合成衍生物如INT- 777和INT- 767也能激活TGR5。TGR5在多种组织中表达，如棕色脂肪组织、肝脏、 肌肉和中

枢神经系统等，但最高表达在胆囊。最近，TGR5又被确定表达于肝窦内皮细胞，心肌细胞和胰岛β细胞上[3]。

TGR5是一个典型的G蛋白偶联受体。在其处于失活状态时，与α、β及γ亚基组成的G蛋白复合物紧紧相结合。当与BA相结合后，G蛋白复合物解离成α和βγ蛋白亚基。α蛋白亚基激活腺苷酸环化酶，将ATP转化成cAMP[2]。由此产生的cAMP的堆累激活蛋白激酶A，导致cAMP反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化及诱导其下游目的基因转录[4]。

TGR5能促进胆囊的充盈和调节肠道的运动功能[5]，同时在调节葡萄糖、脂质稳态和能量消耗方面也发挥着重要的作用。它还参与调控炎症反应的基因表达。

2 TGR5与糖代谢

通常情况下，循环中葡萄糖含量是胰岛素分泌的主要驱动力;胰岛细胞感知周围血糖、脂肪酸以及各种氨基酸水平，激活胰岛素原的合成和胰岛素分泌[6]。胆盐通过TGR5促进葡萄糖介导的胰岛素释放。在肠道内，胆盐激活TGR5从而增强胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)- 1和胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)- 2释放[7]。在肥胖小鼠身上已经被证实GLP- 1不仅改善胰腺和肝脏功能还能改善葡萄糖耐量。TGR5诱导肠内分泌细胞GLP- 1的产生，是通过增加cAMP的水平和激活细胞色素C氧化酶(COX)，从而增加细胞的耗氧量以及升高的ATP/ADP比率，导致ATP敏感钾通道(K+ATP)通道的关闭和电压门控性钙通道(CAv)开放，从而引起的GLP- 1分泌。对喂食高脂饮食小鼠进行研究发现，TGR5激动剂组可降低血清葡萄糖水平并改善葡萄糖耐受性；而且增加TGR5转基因小鼠饮食中超过其自身耐受水平的葡萄糖，其体重并没有相应增加。与TGR5转基因小鼠相比，TGR5 缺陷小鼠糖耐量受损，并且这些小鼠用TGR5激动剂INT- 777的治疗不能影响GLP- 1分泌。

已经证明有TGR5受体存在于胰腺胰岛β细胞，在低糖和高糖的环境中TGR5的激活都会增加胰岛素分泌[3]，其机制为：在胰岛β细胞，BA诱导TGR5受体是与Gαs亚基偶联，刺激腺苷酸环化酶激活产生的cAMP，又使cAMP依赖的Epac/ PLC-ε通路激活，从而刺激胰岛素的分泌。这种机制与肠内分泌细胞通过TGR5刺激GLP- 1的释放相似[7- 8]。

3 TGR5与脂代谢

在人体脂肪组织中TGR5能调控脂肪组织的代谢。动物实验发现，随着质量减轻，脂肪组织中TGR5的表达降低，且TGR5的表达与肥胖和静息代谢率呈正相关[9]。TGR5缺陷的雌性小鼠，尤其是当饲喂高脂饮食时，肝脏脂肪含量明显增加。给予高脂喂养的小鼠TGR5激动剂INT- 777后，小鼠质量并未增加，同时肝脏脂肪变性和血浆游离脂肪酸，乳酸脱氢酶，谷草转氨酶和谷丙转氨酶也降低了[10]。考来维仑可能通过TGR5抑制糖代谢和减少胆固醇，从而可以减轻脂肪肝的形成[11]，故TGR5具有一定的保肝作用[12- 14]。另一项研究中也发现，敲除TGR5并用高脂喂养，雄性而非雌性小鼠会出现显著更高水平的肝脂肪变性[15]。TGR5的激活可使血浆三酰甘油和非酯化脂肪酸的水平下降，因此TGR5激动剂可用于治疗非酒精性脂肪肝。

4 TGR5与能量代谢

当TGR5被胆汁酸激活后，会促进小鼠棕色脂肪组织和肌肉中的能量消耗，减轻饮食所致的肥胖。其机制为TGR5被激活后，能通过调控2型脱碘酶的活性及其下游棕色脂肪和肌肉的甲状腺激素的活化，参与能量代谢的调节[7]。当喂食高脂饮食，雌鼠会出现脂肪堆积及体质量增加，相反，在食物中添加激动TGR5的胆酸(CA)可以防止高脂饮食带来的脂肪组织质量和形态改变。TGR5在减肥中的作用与增加能量消耗有关，而不是减少热量的摄入。其机制为：TGR5的激活增加了小鼠棕色脂肪组织(BAT)和人体骨骼肌细胞中cAMP水平，从而诱导甲状腺激素Ⅱ型脱碘酶的表达[7]。Ⅱ型脱碘酶介导的非活性甲状腺素(T4)的转化活性3,5,3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)，增强了解耦联蛋白(UCP)的表达，从而使小鼠棕色脂肪组织(BAT)和骨骼的肌肉线粒体氧化磷酸化及能源消耗增加。上述结果通过分别采用半合成(INT- 777)和天然TGR5激动剂(齐墩果酸)而非核受体FXR激动剂获得的。因此TGR5激动剂可能促进能量消耗。

5 TGR5与动脉粥样硬化

TGR5除了它调节代谢的作用外，其也参与了动脉粥样硬化。血脂异常、慢性炎性反应和巨噬细胞在加速动脉粥样硬化的发生、发展的过程中发挥了关键的作用[16]。动脉粥样硬化发病机制初始步骤之一为巨噬细胞清除被修饰的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)，导致泡沫细胞的形成和在原地细胞因子的产生及引发血管壁慢性炎性反应趋化因子的产生。在小鼠体内TGR5激活后，通过抑制促炎性细胞因子的生产和巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取，从而降低动脉粥样硬化[16]。实验中用INT- 777对低密度脂蛋白受体缺陷小鼠进行治疗，由于TGR5的存在，减少了斑块内的巨噬细胞含量和斑块炎性反应，从而减轻小鼠动脉粥样硬化病变的大小。这种影响是由于TGR5诱导的巨噬细胞内cAMP信号，抑制核因子NF-κB的轻链增强子的激活并抑制促炎性细胞因子的后续产生，从而使巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)的摄取减少。TGR5激动剂在血管内皮细胞通过Akt激活和增加细胞内Ca2+浓度，诱导的一氧化氮(NO)产生，此功能也能抑制单核细胞对于炎症刺激的黏附[17]。

对于小鼠，激活TGR5能改善肥胖症、胰岛素抵抗、肝功能以及减轻动脉粥样硬化的发展。然而在小鼠身上TGR5激动剂的疗效是令人鼓舞的，但其在人类身上的潜力应仔细评估其治疗所带来的效果和副作用。有实验证据提出了这样一些观点，TGR5可能与的癌症的发展[18]，肝性脑病的发病机制，以及肝硬化心肌病的病理生理中起一定作用[19]。这些研究采用了超生理浓度的胆汁酸刺激，因此研究中观察到TGR5激活后的不利影响，是否也在人类中存在尚需更进一步的体内研究证实。

综上所述，TGR5通过多种信号途径调节机体代谢，深入研究TGR5及其信号通路，对于探讨代谢相关性疾病的发病机制和干预措施具有重要意义。尽管目前对胆汁酸作用机制及其信号系统的研究较多，然而很多关键环节并不十分清楚，尚需进一步的研究加以证实。

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新闻点击

怀孕妇女应注意环境化学物质暴露

据美国国家科学院学报(PNAS)网站2013-06-21报道，过去多项研究指出，环境中的化学物质会提高女性乳癌风险、伤害胎儿健康、并影响两性的生育能力与心脏健康。最近英国皇家妇产科学院的一项研究指出，应该让孕妇知道她们暴露于化学物质的来源及方式，以降低对胎儿的健康伤害。

先前有关孕妇暴露于化学物质对胎儿所造成的风险伤害一直未有定论，这项因此探讨这个问题。研究发现，环境化学物质与孕妇发生流产、早产、未来生育力受损以及新生儿出现先天性缺陷、出生体质量过低、免疫系统发展受损呈现相关。孕妇接触到这些化学物质的方式则包括家庭用品、非处方药(如止痛药)、个人清洁保养用品(如防晒乳、沐浴精及乳液)、及杀虫剂。

某些产品对人体的伤害又常因为产品标示不清楚而未知，因此研究建议以安全第一为首要选择，尽量减少罐装或塑料包装的食物、减少使用个人清洁保养产品、避免接触杀虫剂与油漆味、及非必要时不购买服用非处方药，并认为须将这些信息在不孕及产前门诊提供给妇女，让女性可以在充足信息下决定是否改变其生活状态。

英国皇家妇产科学院科学咨询委员会主席Scott Nelson教授则进一步提到，因为许多化学物质会干扰体内激素系统，这将影响胎儿的正常发展，而实际生活中孕妇已暴露于上百种化学物质之中，但我们目前却还缺少可以评估整体风险的方法。

该研究刊载于 英国皇家妇产科学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists)。

TGR5 is a novel regulative factor in metabolism

LI Yi, FENG Jian, FAN Zhong-cai*

(Institute of Cardiovascular Disease; Dept. of Cardiology, the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Luzhou 646000, China)

G protein-coupled bile acid receptor 1(TGR5) is a specific membrane receptor of bile acids, playing an important role in the bile acid signaling network. Its activation has been proved to increase the glycemic control, regulate of blood lipid balance, enhance energy expenditure, exert anti-inflammatory actions and so on. It suggests that TGR5 may play an important role in metabolic diseases.

TGR5; glucose metabolism; lipid metabolism; energy metabolism; atherosclerosis

2014-04- 01

2014- 06- 22

国家自然科学基金(31300946)

1001-6325(2015)01-0108-04

Q493

A

*通信作者(corresponding author)：zhongcai9665@126.com