IL- 37及其与疾病相关性的研究进展

张 燕，熊 霞

(泸州医学院 附属医院 皮肤科， 四川 泸州 646000)



短篇综述

IL- 37及其与疾病相关性的研究进展

张 燕，熊 霞*

(泸州医学院 附属医院 皮肤科， 四川 泸州 646000)

白细胞介素- 37(IL- 37)是一种新型炎性抑制因子，目前发现IL- 37通过抑制促炎性细胞因子、趋化因子等的产生及对基因转录的调节，参与免疫和炎性反应，在多种炎性反应及免疫相关性疾病中起重要作用，为这些疾病提供新的治疗思路和新靶点。

IL- 37；炎症性肠病；肝炎；内毒素性休克；急性冠脉综合征；肥胖症；SLE；银屑病

IL- 1家族包含11个成员，他们均具有β-三叶草结构，能与免疫球蛋白样受体结合。除IL- 1受体拮抗剂(IL- 1 receptor antagonist,IL- 1Ra)外，根据其前体的长度，IL- 1家族可以分为IL- 1亚家族(IL- 1α、IL- 1β和IL- 33)、IL- 18亚家族(IL- 18和IL- 37)和IL- 36亚家族(IL- 36α、IL- 36β、IL- 36γ、IL- 36 Ra和IL- 38)3个亚家族[1]。家族中大多数为促炎性细胞因子，而IL- 1Ra和IL- 36Ra等通过阻断配体与受体结合减轻炎性反应。IL- 37是IL- 1家族的第7个成员，其曾用名为IL- 1H4，后更名为IL- 37。

1 IL- 37的分类及其生物学特征

IL- 37在人类淋巴结、胸腺、骨髓、肺、睾丸、子宫、胎盘和结肠肿瘤中均有表达。IL- 37有IL- 37a-e 5个剪切异构体,共有6个外显子(1、2、3、4、5和6)编码IL- 37，其中外显子4～6 编码β三叶草2级结构。IL- 37a、IL- 37b和IL- 37d均含有外显子4～6，因而推测其具有生物学功能，IL- 37c和IL- 37e由于缺乏外显子4，不能编码β三叶草2级结构，因此推测其可能不具有生物学功能[2]。IL- 37b(含外显子1、2、4、5和6)是其中最大的异构体，也是最主要的亚型，含有一个天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶- 1(cysteinyl aspartate-specific protease,caspase- 1)切割位点，与IL- 1β和IL- 18一样，IL- 37b以前体的形式产生，经caspase- 1处理后成为成熟体[3]。IL- 37b与IL- 18有两个共同的保守氨基酸(Glu- 35和Lys- 124)， 而这两个氨基酸参与IL- 18与IL- 18Ra或IL- 18结合蛋白(IL- 18-binding protein,IL- 18BP)的结合，因而IL- 37b前体及成熟体均能与IL- 18Ra结合,成熟体比前体具有更高的亲和力，但即使是成熟IL- 37b，其结合IL- 18Ra的能力也仅为IL- 18的1/50，且结合后不产生激动或拮抗效应，不引发炎性反应，也不影响IL- 18的生物功能，只有IL- 18与IL- 18Ra结合后才会导致γ-干扰素(Interferon γ，INF-γ)的产生[4- 5]。但IL- 37b与IL- 18BP结合后却能抑制IL- 18的活性，进而抑制IFN-γ的产生[5]。同时，成熟的IL- 37b在caspase- 1的辅助下进入细胞系，并与Smad3结合形成一个功能性复合物,抑制信号传导蛋白、转录激活物1- 4、转录因子活性蛋白- 1和促丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化，从而影响基因的转录，最终抑制Toll样受体(toll-like receptors,TLR)诱导的促炎细胞因子及树突状细胞(dendritic cells，DCs)的活化[6- 7]。

2 IL- 37的抗炎作用

TLR配体、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、TGF-β、IL- 18、IL- 1β、IFN-γ和TNF均可诱导外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)表达IL- 37b[6]。用针对IL- 37的siRNA (siRNA against IL- 37，siIL- 37)转染PBMC后，LPS刺激PBMC，siIL- 37组IL- 37b的表达明显低于对照组,同时细胞内的IL- 1β、IL- 6和TNF-α等促炎性反应细胞因子的表达增加，而IL- 10和IL- 1Ra等抗炎性反应细胞因子表达未受到显著影响。在RAW-IL- 37细胞系中，IL- 1α和IL- 6等几种主要的细胞因子表达明显下降，其他多种细胞因子或化学因子也下降。此外，IL- 37b可以下调人类单核细胞系THP- 1和上皮细胞系A549中LPS或IL- 1β诱导的多种炎性细胞因子如IL- 1α、IL- 6、TNF和IL- 8等的表达。这表明IL- 37b可以通过抑制促炎性细胞因子的产生而发挥抗炎作用。IL- 37转基因小鼠(human IL- 37 transgenic mice，hIL- 37tg)可以减轻LPS导致的休克、化学性结肠炎、心肌缺血及接触性皮炎等的炎性反应[8]。然而，对RAW和THP- 1细胞系使用Smad3特定抑制剂或针对Smad3的siRNA，及体内沉默内源性Smad3后，发现IL- 37的抗炎特性明显下降[6]，这表明，Smad3参与了IL- 37b的炎性反应抑制过程。

3 IL- 37与疾病

3.1 IL- 37与炎症性肠病

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)通常表现为以促炎性细胞因子占主导的肠道免疫失衡。用右旋糖酐硫酸酯钠诱导小鼠结肠炎模型，与野生型小鼠相比，hIL- 37tg小鼠的结肠炎临床评分及组织学指标下降，离体结肠组织中IL- 1β和TNF-α也降低。对野生型小鼠移植hIL- 37tg骨髓后，可以保护其免受结肠炎，这表明起源于骨髓的IL- 37b足以发挥抗炎作用[9]。RT-PCR和免疫印迹法检测IBD患者结肠中IL- 37b的表达情况，表明正常区不表达IL- 37b，受累区表达IL- 37b，且表达强度与疾病活动性成正比；同时，TNF-α可以增强人类结肠上皮细胞系T84 IL- 37b的表达[10]。

3.2 IL- 37与肝炎

小鼠静脉注射刀豆蛋白A(concanavalin A, ConA)后可引起T细胞介导的肝损伤,自然杀伤细胞和CD4+T细胞通过分泌多种细胞因子而起关键作用。通过尾静脉注入重组IL- 37b质粒，48 h后注入ConA诱发肝炎，与对照组相比，ConA介导的肝损伤在肝脏组织学评分及转氨酶浓度上并无统计学差异，这表明短暂表达的IL- 37b并不能抑制ConA所致的肝坏死；但IL- 37b可以抑制血清中多种炎性细胞因子如IL- 1α、IL- 5、IL- 6和IL- 9的表达，但作用并不持久，在24 h后，其抑制效果不明显[11]。在IL- 37对肝I/R的作用研究[12]中，IL- 37可以减少I/R肝损伤促炎性细胞因子的产生和中性粒细胞聚集，及降低血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)水平，这与IL- 37抑制肝细胞和库否细胞促炎性细胞因子、趋化因子的产生及中性粒细胞的激活有关；此外，IL- 37对活性氧介导的肝损伤有直接保护作用。在慢性乙型、丙型肝炎中，ALT>50或谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)>40者，其血清中IL- 37的浓度明显高于ALT或AST正常的患者。治疗后，慢性乙肝患者中出现血清转换者其血清IL- 37下降。这表明IL- 37血清浓度与患者的肝脏损伤有关，并且在HBeAg血清学转换中起重要作用[13]。

3.3 IL- 37与LPS诱导的休克

在LPS诱导的内毒素休克模型中，发现hIL- 37tg小鼠的肺和肾功能良好，肝脏损伤较野生型小鼠明显减轻，内毒素休克的临床表现在hIL- 37tg小鼠中也较弱。此外，注射LPS后，hIL- 37tg小鼠CD86 和MHCⅡ类分子双阳性细胞所占比例(平均为47%)明显低于野生型小鼠(平均为73%)。这表明IL- 37可以通过抑制DCs的激活从而保护内毒素休克中肝、肾和肺的损伤[6]。

3.4 IL- 37与急性冠脉综合征

通过对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和稳定性心绞痛(stable angina pectoris，SAP)患者IL- 37、IL- 18和IL- 18BP的研究发现，ASC组IL- 37、IL- 18和IL- 18BP明显高于SAP组，并且与左室舒张末期内径呈正相关，与左室射血分数呈负相关，但三者均与冠脉的狭窄程度无相关性[14]。IL- 37显著抑制促炎性细胞因子的产生和DCs的激活[6]，而成熟DCs的激活是T细胞活化、Th1及Th17细胞因子产生的关键,后者参与了动脉粥样硬化及其相关疾病的致病过程[15]，因此,IL- 37可能通过抑制DCs的激活，从而在动脉粥样硬化及相关疾病中发挥作用。此外，IL- 37还可以抑制TLR介导的IL- 1β、IL- 6、IL- 17和INF-γ等前炎性反应细胞因子的释放，从而调节动脉粥样硬化的发生、发展。

3.5 IL- 37与格林-巴利综合征(Guillain-Barr’e syndrome，GBS)

GBS急性期，血清IL- 37、IL- 17A、IFN-γ和TNF-α及脑脊液中IL- 37和IL- 17A显著高于健康对照组。并且在血清中，IL- 37与IL- 17A、IFN-γ和TNF-α呈正相关；脑脊液中，IL- 37也与IL- 17A呈正相关；脑脊液IL- 37与GBS残疾评分亦呈正相关。经治疗有效者中，其血清IL- 37、IL- 17A、IFN-γ和TNF-α水平较治疗前明显下降。这表明IL- 37及以上多种促炎性细胞因子参与了GBS的疾病过程[16]。

3.6 IL- 37与肥胖症

病态肥胖是一种与细胞因子增多有关的慢性炎性反应疾病，患者脂肪组织可产生脂连素、瘦素、TNF-α、IL- 6和IL- 1家族成员等多种细胞因子[17]。对肥胖患者及减肥后IL- 1家族研究发现，各种细胞因子，尤其是IL- 37，在脂肪组织中的表达均明显高于肝组织。减肥后，脂肪组织中IL- 37表达升高，肝组织IL- 37表达保持稳定，而两种组织中IL- 1β和IL- 18等表达均下降。这表明在肥胖及其相关疾病中，脂肪组织是IL- 1家族细胞因子的主要来源，减肥后脂肪和肝组织中IL- 1家族成员倾向于抗炎方向改变[18]。

3.7 IL- 37与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)

SLE患者血清中IL- 37升高，IL- 18、IL- 18BP、IFN-γ和IL- 6也明显升高；激素治疗后，IL- 37的表达下降。并且在治疗前和治疗后，患者IL- 37均与IL- 18、IL- 18BP、IFN-γ、IL- 6和SLEDAI评分具有相关性[19]。此外，SLE患者PBSC中IL- 37mRNA表达和血清IL- 37升高，与SLE的活动性，尤其是肾损害相关；而重组IL- 37抑制SLE患者PBSC中TNF-α、IL- 6和IL- 1β表达，说明IL- 37可能通过抑制SLE促炎性细胞因子的产生而在SLE的发病中起重要作用[20]。

3.8 IL- 37与银屑病

银屑病是一种免疫介导的慢性炎性反应皮肤病，固有免疫的特定抑制剂可能是其最有前景的治疗手段之一。IL- 37是固有免疫的天然抑制剂[6]。其通过抑制促炎性细胞因子的产生从而改善银屑病的炎性反应过程[21]。人类角质形成细胞系HaCaT转染IL- 37质粒后，用复合炎细胞因子M5刺激人类角质形成细胞系HaCaT，结果证实，IL- 37可以抑制CXCL8(亦称IL- 8)、IL- 6和S100A7的表达。角蛋白14-VEGF转基因小鼠尾静脉注射IL- 37质粒后，小鼠局部表皮增生减少，血管扩张及炎细胞浸润减少，银屑病症状评分也低于对照组，这说明，IL- 37基因表达可减轻小鼠银屑病症状。此外，该组小鼠血清中IFN-γ也降低。由此可见，IL- 37通过下调促炎性细胞因子在银屑病的发病机制中起重要的免疫抑制作用。

3.9 IL- 37与其他疾病

在椎间盘退变和活动性白塞病中，IL- 37的下调表达使促炎性细胞因子表达增加，从而参与疾病的发病[22- 23]。类风湿性关节炎患者滑膜和血清中IL- 37的表达升高，并且与IL- 17a、TNF-α及疾病活动性呈正相关。治疗有效者中IL- 6、IL- 17a和TNF-α显著下调，IL- 37也显著下降[24]，说明促炎性细胞因子可调控IL- 37的表达。

4 结语

总之，IL- 37作为IL- 1家族的新成员，目前对其具体的生物学功能尚不完全清楚，现有研究表明，IL- 37通过与IL- 18BP结合抑制促炎性细胞因子的产生，及进入细胞系内调节基因转录，从而在细胞内和细胞外均可发挥抗炎作用，但对抗炎细胞因子无明显影响。反之，多种TLR配体和细胞因子都可诱导细胞表达IL- 37。IL- 37是固有免疫的天然抑制剂，在多种炎性反应及免疫相关性疾病中起调控作用，通过对其生物学结构、功能及其作用机制的深入研究，将为这些疾病的治疗提供新思路和靶点。

[1] Dinarello CA. Overview of the interleukin- 1 family of ligands and receptors[J].Semin Immunol，2013, 25: 389- 393.

[2] Boraschi D，Lucchesi D，Hainzl S，etal. IL- 37: a new anti-inflammatory cytokine of the IL- 1 family[J]. Eur Cytokine Netw，2011，22:127- 147.

[3] Banchereau J，Pascual V，O’Garra A. From IL- 2 to IL- 37:the expanding spectrum of anti-inflammatory cytokines[J]. Nat Immunol, 2012,13:925- 931.

[4] Kumar S, Hanning CR, Brigham-Burke MR,etal.Interleukin-1F7B(IL- 1H4/IL- 1F7) is processed by caspase- 1 and mature IL- 1F7B binds to the IL- 18 receptor but does not induce IFN-gamma production[J].Cytokine,2002，18:61- 71.

[5] Bufler P,Azam T,Gamboni-Robertson F,etal. A complex of the IL- 1 homologue IL- 1F7b and IL- 18-binding protein reduces IL- 18 activity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002, 99: 13723- 13728..

[6] Nold MF,Nold-Petry CA,Zepp JA,etal. IL- 37 is a fundamental inhibitor of innate immunity[J]. Nat Immunol,2010,11:1014- 1022.

[7] Sharma S, Kulk N, Nold M F,etal. The IL- 1 family member 7b translocates to the nucleus and down-regulates proinflammatory cytokines[J]. J Immunol, 2008, 180: 5477- 5482.

[8] Dinarello CA, Bufler P. Interleukin- 37[J]. Semin Immunol,2013, 25:466- 468.

[9] McNamee EN,Masterson JC,Jedlicka P,etal.Interleukin 37 expression protects mice from colitis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108:16711- 16716.

[10] Imaeda H,Takahashi K,Fujimoto T,etal.Epithelial expression of interleukin- 37b in inflammatory bowel disease[J]. Clin Exp Immunol，2013，172:410- 416.

[11] Bulau AM, Fink M, Maucksch C,etal.Invivoexpression of interleukin- 37 reduces local and systemic inflammation in concanavalin A-induced hepatitis[J].Sci World J，2011，11:2480- 2490.

[12] Sakai N, Van Sweringen HL, Belizaire RM,etal.Interleukin- 37 reduces liver inflammatory injury via effects on hepatocytes and non-parenchymal cells[J].J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27:1609- 1616.

[13] Li C, Ji H, Cai Y,etal. Serum interleukin- 37 concentrations and HBeAg seroconversion in chronic HBV patients during telbivudine treatment[J].J Interferon Cytokine Res,2013,33:612- 618.

[14] Ji Q, Zeng Q, Huang Y,etal. Elevated plasma IL- 37, IL- 18, and IL- 18BP concentrations in patients with acute coronary syndrome[J].Mediators Inflamm,2014,2014:165742.doi: 10.1155/2014/165742.

[15] Robertson AKL, Hansson GK. T Cells in Atherogenesis For Better or For Worse?[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006,26:2421- 2432.

[16] Li C, Zhao P, Sun X,etal. Elevated levels of cerebrospinal fluid and plasma interleukin- 37 in patients with Guillain-Barré syndrome[J].Mediators Inflamm，2013，2013:639712.doi: 10.1155/2013/639712.

[17] Tilg H,Moschen AR.Adipocytokines:mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity[J].Nat Rev Immunol,2006, 6:772- 783.

[18] Moschen AR, Molnar C, Enrich B,etal. Adipose and liver expression of interleukin (IL)- 1 family members in morbid obesity and effects of weight loss[J]. Mol Med, 2011,17:840- 845.

[19] Song L,Qiu F,Fan Y,etal.Glucocorticoid regulates interleukin- 37 in systemic lupus erythematosus[J]. J Clin Immunol, 2013,33:111- 117.

[20] Ye L,Ji L,Wen Z,etal. IL- 37 inhibits the production of inflammatory cytokines in peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic lupus erythematosus: its correlation with disease activity[J].J Transl Med,2014,12:69.doi: 10.1186/1479- 5876- 12- 69.

[21] Teng X,Hu Z,Wei X,etal.IL- 37 ameliorates the inflammatory process in psoriasis by suppressing proinflammatory cytokine production[J].J Immunol,2014,19:1815- 1823.

[22] Wan ZY,Sun Z,Song F,etal.Downregulated interleukin 37 expression associated with aggravation of intervertebral disc degeneration[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7:656- 662.

[23] Ye Z,Wang C,Kijlstra A,etal.A possible role for interleukin 37 in the pathogenesis of Behcet’s disease[J].Curr Mol Med,2014,14:535- 542.

[24] Zhao PW, Jiang WG, Wang L,etal.Plasma levels of IL- 37 and correlation with TNF-α,IL- 17A,and disease activity during DMARD treatment of rheumatoid arthritis[J].PLoS One,2014,9:e95346.doi: 10.1371/journal.pone.0095346.

新闻点击

减轻体质量、多运动可预防子宫内膜癌

据美国WebMD医学新闻网(2013-09-17)报道，预防子宫内膜癌或许可以更简单。根据一篇新报告指出，如果妇女维持健康体质量和保持运动，子宫内膜癌新案例有3/5是可以预防的。

研究者估计，59%的子宫内膜癌(每年约29 500例)可以被预防，只要妇女每天维持运动至少30 min，且维持健康体质量、体质指数(BMI)介于18.5～25.0 kg/m2。

这篇回顾评估了2007年全球首篇相关研究以来所有有关子宫内膜癌、饮食、运动及体质量的科学研究，国际专家小组判断相关证据，AICR/WCRF的科学家估计，美国约59%的案例可以通过运动和健康预防体质量。

研究人员认为，许多人需要长期到健身房运动，结果却是一事无成。但这篇报告发现，不论休闲或职业运动，所有类型的运动都是重要的。换句话说，可以短时间的运动，即使是上班也做得到。你可以散步15 nin，定时离开办公桌动一动，爬楼梯而不上电梯；即使从事的是久坐类型的工作，也可以将运动融入日常生活。

龋齿与头颈部癌症风险较低有关

据美国WebMD医学新闻网(2013-09-19)报道，研究者指出，一口坏牙可能因祸得福，因为龋齿者的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)风险可能较低；一篇案例控制研究中，评估了某综合癌症中心、牙齿和颌面修复门诊的620名成人。

由纽约州立大学Mine Tezal博士等人进行的研究，研究对象为龋齿最多的33%的患者，HNSCC风险是少龋齿或无龋齿者的1/3(OR=0.32，P<0.01)；此外，齿冠较多的患者，头颈部癌症风险显著降低(OR=0.46，P<0.05)。

龋齿和癌症风险之间的这个负相关，可见于完全禁酒者和从不吸烟的患者，在口腔和口咽癌呈显著相关，但是喉部HNSCC则无。

研究者推测，龋齿和HNSCC之间的负相关，可能和蛀牙造成牙菌斑中出现细菌而引起的免疫反应有关。

许多研究显示，龋齿和相关细菌引起外围血液单核球的强力Th1免疫反应，促成CD8+T细胞反应；而Th2和Th17细胞反应一般和癌症风险增加有关，Th1细胞反应和癌症风险降低有关。

相对的，之前的研究显示牙周炎和革兰阴性厌氧菌以及牙槽骨丧失的HNSCC风险增加有关；研究人员解释，牙周炎一般会引起Th2和Th17细胞极化免疫反应。

结果在线刊登于2013年9月12日的JAMA Otolaryngology-Head & Neck Surgery期刊。

Research progress on IL- 37 and the correlation with diseases

ZHANG Yan, XIONG Xia*

(Dept.of Dermatology，the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China)

Interleukin- 37 (IL- 37) is considered as a novel anti-inflammatory cytokine which involved in the immune and inflammatory response by inhibiting pro-inflammatory cytokines and chemokines, regulating gene transcription.At present， IL- 37 plays an important role in a variety of inflammatory and immune related diseases，and it will provide new ideas and new treatment targets for these diseases.

IL- 37；inflammatory bowel disease；hepatitis；endotoxin shock；acute coronary syndrome；obesity；SLE；psoriasis

2014- 07- 30

2014- 12- 01

1001-6325(2015)04-0549-05

R392.7

A

*通信作者(corresponding author)：xiongxia789@126.com