厄洛替尼致间质性肺病一例

吴忠勇，康福新，王小智

(海南省农垦总医院重症医学科，海南海口570311)

·短篇报道·

厄洛替尼致间质性肺病一例

吴忠勇，康福新，王小智

(海南省农垦总医院重症医学科，海南海口570311)

厄洛替尼；间质性肺病

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2015.12.0669

药源性间质性肺疾病(Interstitial lung diseases，ILD)是指药物引起的一组以间质性肺炎和肺纤维化为特征的疾病，口服和胃肠外给药均可引起。现已知有450多种药物可引起ILD，包括细胞和非细胞毒药物。药源性IDL的起病时间和方式不同，既可表现为用药数天后出现明显临床症状的急性或亚急性起病，也可表现为用药数周后出现慢性隐匿起病，并逐渐进展至呼吸衰竭，发现此病时已属不可逆转阶段。厄洛替尼2004年被美国食品药品管理局批准应用于至少1种化疗方案治疗失败的局限性进展期或转移性非小细胞肺癌。现将我科发现厄洛替尼治疗肺癌致间质性肺病1例报道如下：

1 病例简介

患者，男性，81岁，因“右胸部隐痛伴咳嗽20余天”于2013年7月26日入住肿瘤内科。否认吸烟史，既往有高血压疾病10多年，长期服用硝苯地平缓释片控制血压。此次入院查体：体温37.3℃，心率76次/min，呼吸21次/min，血压161/84 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。神清，自主体位，查体合作。听诊右下肺呼吸音稍弱，未闻及明显干湿性啰音。2013年7月27日行正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查考虑中央型肺癌并右肺下叶阻塞性炎症，纵膈内多发小淋巴结转移(见图1A、1B)。2013年8月1日肺部活检结果(右肺支气管)：中分化磷状细胞癌。病人拒绝放、化疗，并于2013年8月13日始口服厄洛替尼(150 mg/d)治疗，服药第2天开始出现低热、纳差、恶心及皮肤瘙痒，逐渐加重伴呕吐、腹泻和呼吸困难。服药第8天因不能耐受药物反应停药治疗。2013年8月20日患者在输普通液体时出现心率增快、呼吸急促、胸闷及血氧饱和度下降。考虑急性肺水肿，给予吸氧、强心、利尿等治疗未见好转。急查血气分析：血液酸碱度7.389，二氧化碳分压35.7 mmHg，氧分压59.3 mmHg，氧饱和度90.7%。剩余碱-3.2 mmol/L，实际碳酸氢根1.1 mmol/L，考虑急性呼吸衰竭，继后转入重症加强护理病房(ICU)。转入ICU时患者神清，呼吸窘迫，体温37.5℃，呼吸35次/min，心率135次/min，血压167/82 mmHg，指末血氧饱和度64%(高流量面罩吸氧)。立即给予气管插管、机械通气及纤维支气管镜检查(镜下见右中段气管新生物，未见分泌物)，但患者潮气量偏低、血气氧合指数低，考虑感染加重所致急性呼吸窘迫综合征，再给予镇静、肺复张、高呼气末正压通气(PEEP)机械通气及使用多种广谱抗生素(亚胺培南西司他丁+万古霉素+米卡芬净)联合抗感染、甲泼尼龙琥珀酸钠静注等综合治疗，且行多次血痰尿培养未见细菌生长。经上述综合治疗后患者病情及氧合较前改善。2013年8月23日复查胸部CT检查提示双肺部感染较前增多(见图1C、1D)。2013年8月26日给予停机拔管及停用激素，但患者气促加重及氧合指数低下。并于2013年8月27日再予气管插管、机械通气及激素治疗，病情及氧合改善。2013年9月2日再次成功停机拔管，并于次日转呼吸内科继续给予抗感染、激素等综合治疗，但患者再次出现发热、呼吸困难、气促及指末血氧饱和度下降，给予无创机械通气无效，并于2013年9月6日再次转入ICU给予气管插管、机械通气、抗感染、激素等对症治疗，但患者病情逐渐加重。动态复查胸片(见图2)提示肺部渗出增多，动态监测血气分析提示氧合下降、二氧化碳潴留持续升高及出现多器官功能障碍综合征，病情持续恶化，经抢救无效，并于2013年9月22日放弃治疗。

图1 CT图

图2 X光片

2 讨论

厄洛替尼(特罗凯)是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，可通过阻断EGFR介导的增殖和抗凋亡信号传导通路发挥作用。临床上可单药用于晚期或转移性非小细胞肺癌的一线后治疗。此类药物一般耐受性好，不良反应较少，常见的不良反应为痤疮样皮疹、腹泻，严重的不良反应为间质性肺病(ILD)。目前它被认为是一种有较好安全性的药物，皮疹或腹泻发生率仅分别为9%和6%[1]。本例患者亦同时合并皮疹和腹泻。厄洛替尼的相关肺毒性较少见，临床报告的肺毒性主要表现为间质肺疾病，近年相关报道其发生率在0.4%～5.8%[2]。症状开始时间据报道在厄洛替尼治疗开始后5 d至超过9个月不等，中位时间为39 d[1]。本例报道症状出现时间为5 d，表现为呼吸困难、发热，影像学表现为新出现的双肺弥漫间质改变。2006年，日本首次报道使用吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的ILD发生率为1.7%，其中1/3致死[3]，但在美国、欧洲、澳大利亚，ILD的发生率仅为0.3%[4]。目前，酪氨酸激酶抑制剂导致ILD的原因还不十分清楚。目前日本的相关研究显示，患者原有肺纤维化疾病、吸烟、身体状况差、放化疗、应用EGFR-TKI是ILD的独立危险因素[5]。

本例患者为老年男性，入院经活检确诊肺癌，未行放化疗治疗，选用口服厄洛替尼治疗。治疗1周后患者出现皮疹、呕吐、腹泻，继后出现发热、胸闷、气促、呼吸困难，行C反应蛋白及白细胞检查结果均升高，动态肺部CT检查呈现短时间内出现广泛磨玻璃改变，动态监测氧合指数差及顽固性低氧血症，但多次脑钠尿肽、降钙素原结果正常及多次血痰尿培养未见细菌生长，可排除心功能衰竭及肺部感染性疾病。结合病史考虑间质性肺病，给予糖皮质激素治疗好转，停用激素后病情反复并逐渐加重，经抢救无效放弃治疗。患者病情反复发作与对此病的认识不知，未能及时大剂量激素冲击治疗有关。

因此，笔者建议在使用此类药物过程中应严密观察临床症状及动态监测胸部X线及CT变化，开始用药时最好每周检查胸片或胸部CT一次，以便早发现病变，及时早停药和及早糖皮质激素治疗，以挽救患者生命。药物相关性间质性肺疾病的诊断需依靠新出现的呼吸困难、低氧血症等呼吸系统症状和动态影像学改变，且须排除其他潜在的疾病，如充血性心功能衰竭、感染、癌性淋巴管炎等。若条件许可，可进行病理检查确诊间质性肺疾病。在本文报道病例的治疗中，我们亦充分体会到这一不良事件治疗的复杂性。因此，虽然厄洛替尼导致间质性肺疾病概率低，但是由于其具有潜在的高度危险性，故临床医生有必要对这一毒副反应提高警惕。

[1]Cohen MH，Johnson JR，Chen YF，ct a1.FDA drug approval summary：erlotinib(Tarceva)tablets[J].Oncologist,2005,10(7)∶46l-466.

[2]Masahiko A,lsamu O,Nobuyuki Y,et a1.Predictive factors for interstitial lung disease,antitumor response,and survival in non small-cell lung cancer patients treated with Gefitinib[J].Journal of Clinical Oncology,2006,24(16)∶2549-2556.

[3]Cersosimo RJ.Gefitinib∶an adverse effects profile[J].Expert Opin Drug Saf,2006,5(3)∶469-479.

[4]Cohen MH,Williams GA,Sridhara',et a1.FDA drug approval summary∶gefitinib(ZD1839)(Iressa)tablets[J].Oncologist,2003,8(4)∶303-306.

[5]Seto T,Yamamoto N.Interstitial lung disease induced by gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer results of a West Japan Thoracic Oncology Group epidemiological survey (abst)[J].ProcAm Soc Clin Oncol,2004,23∶629.

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D

1003—6350（2015）12—1861—03

2014-11-25)

吴忠勇。E-mail：18610349@qq.com