肥厚性硬脑膜炎一例报道并文献复习

刘朝晖，梁 元，王鹏程，黄垂学，赵建农

(海南省人民医院神经外科，海南 海口 570311)

·短篇报道·

肥厚性硬脑膜炎一例报道并文献复习

刘朝晖，梁 元，王鹏程，黄垂学，赵建农

(海南省人民医院神经外科，海南 海口 570311)

肥厚性硬脑膜炎；正电子发射断层显像；糖皮质激素；诊断；复发

肥厚性硬脑膜炎(Hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)是一种少见的中枢神经系统慢性无菌性炎症。病原学分类分为原发性和继发性，早期诊断困难，确诊此病需要排除性诊断和病理检查。本文介绍1例患者的诊治经验，复习近10年的国内外文献，总结了肥厚性硬脑膜炎的各种治疗方案，以及正电子发射断层成像(Positron emission tomography，PET)在HCP的诊断和治疗中的作用。

1 病例简介

患者男性，53岁，头痛，因“右耳听力下降伴耳鸣1年，吞咽困难及饮水呛咳6个月”于2013年10月8日入院，复视，右眼活动障碍3个月。曾行抗生素治疗，头孢曲松钠1.0 qd×2周，治疗效果不明显。三个月内两次在我院行头颅、鼻咽部MRI检查提示，鼻咽部异常改变，右颞部脑膜、右侧海绵窦及右侧小脑幕增厚、强化，进行性加重(图1、图2)。两次鼻内镜检查取鼻咽顶、咽隐窝部位黏膜下组织，细菌培养结果为阴性，病理诊断：鼻咽黏膜慢性炎症(图3)。既往否认外耳道流脓病史，否认癫痫病史，否认糖尿病、肝炎、肺结核等疾病。本次入院体格检查：全身皮肤无色斑，无皮下结节。右侧眼球内斜视。右耳听力下降，气导明显下降，骨导＞气导。双侧咽反射减弱。其余脑神经检查无异常。颈抵抗(-)。实验室检查：腰椎穿刺脑脊液检查压力、常规及生化无异常，抗酸杆菌涂片(抗酸染色)未找到抗酸杆菌，真菌检查未见真菌孢子和菌丝。多次脑脊液墨汁染色，未能找到隐球菌。肿瘤脱落细胞检查阴性。血常规、红细胞沉降率正常。抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗CCP抗体、风湿抗体、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)等免疫学指标均为阴性。梅毒、乙肝表面抗原、抗HBs抗体、抗HCV抗体、抗HTLV-1抗体以及抗HIV均为阴性。辅助检查：肺部CT未见异常。体部及头部F-脱氧葡萄糖(Fluorodeoxyglucose，FDG)PET提示，硬脑膜病变部位标准化摄取值(Standardized uptake value，SUV)1.9，未发现恶性肿瘤(图4)。电子喉镜检查发现右侧声带部分麻痹。排除自身免疫性疾病及微生物感染性疾病，初步诊断：继发性肥厚性硬脑膜炎。给予甲泼尼龙1.00 g静脉滴注，1次/d，×7 d，头痛症状消失；泼尼松20 mg口服，3次/d×21d，患者右耳听力逐渐改善，吞咽呛咳症状有所改善后出院。院外继续口服泼尼松10 mg/d，治疗10个月，临床症状消失，目前仍未停药。患者由于经济原因未再复查MRI及PET-CT。目前随访1年，无复发表现。

图1 初次就诊头部MRI，T1增强可见右颞部脑膜、右侧海绵窦及右侧小脑幕增厚，强化明显

图2 三个月后头部MRI，T1增强可见硬膜增厚较前明显加重

图3 鼻咽黏膜病理组织(HE染色，×20)

图4 FDG-PET提示，右侧颞部硬膜代谢比正常脑组织明显增强（白色箭头所指），硬脑膜病变部位SUV为1.9，排除恶性肿瘤

2 讨论

肥厚性硬脑膜炎(HCP)是一种少见病[1]，发病率约0.949/10万人口。随着MRI、PET检查的普及，病理检查水平的提高，肥厚性硬脑膜炎的文献报道日益增多。确诊此病需要排除性诊断和病理检查。早期诊断，早期正确治疗，关系到患者预后情况，对临床医生仍旧是个巨大挑战。本例患者最初误诊为鼻咽炎、乳突炎，抗感染治疗无效，经PET诊断排除脑膜肿瘤性病变后诊断为继发性HCP，给予激素治疗，临床症状消失。本文对相关文献回顾分析，总结HCP的病因、诊断、病理分类、治疗方法，提高对该病的临床认识。

2.1 病因 HCP以脑和脊髓硬膜慢性炎症反应和进行性纤维化增生、肥厚为典型表现，病因不明确。临床检查找不到明确病因时，可诊断为原发性或者特发性HCP[2-3](Idiopathic HCP)。继发性HCP最常见的致病因素是感染，主要有细菌、结核、霉菌、梅毒、包柔螺旋体、E-B病毒等，还可继发于副鼻窦炎、乳突炎、鼻咽炎等[4-6]；非感染性的致病因素包括系统性自身免疫性疾病(Wegener's肉芽肿、结节病、白塞病、动脉炎、风湿性关节炎等)、肿瘤(脑膜瘤、脑膜癌、淋巴瘤、转移瘤)、外伤及药物等[7]。目前认为HCP是系统性、免疫性疾病累及神经系统后的特殊表现，例如Wegener's肉芽肿有8%的患者并发HCP，神经系统受损多见于此病的晚期阶段[8-9]。患有中耳炎、乳突炎等慢性炎症的患者，如果同时伴有糖尿病或者其他免疫功能不全，更加容易发生HCP[10-11]。

2.2 临床表现 HCP发病年龄从3.5～73岁不等，40岁以后发病更常见，无性别优势。HCP临床表现取决于病变硬脑膜增厚的部位，系统性疾病累及的器官，疾病发生发展的不同阶段，临床表现各不相同。临床症状主要有：(1)头痛，90%以上的患者出现各种类型的头痛[12]；(2)多发颅神经损害症状，12对颅神经均可受累，其中以动眼神经神经、听神经等最为常见[13]；(3)小脑性共济失调、精神异常、瘫痪、癫痫、静脉窦血栓、垂体柄损害等少见症状[14-15]；(4)系统性免疫性疾病的临床症状，如Wegener's肉芽肿并发的肺部结节、类风湿关节炎、硬化性胆管炎、巩膜炎、肠炎、巨细胞动脉炎、睾丸间质纤维化、纵隔纤维化、炎性假瘤等更为少见的症状[16]。

2.3 诊断及鉴别诊断 典型的多发颅神经损害症状加上MRI特征性的硬膜增厚，临床医生需要高度怀疑此病的可能性，做出早期临床诊断。典型HCP的MRI表现为颅顶或颅底硬膜、小脑幕、大脑镰等局部或弥散性增厚或结节样增生，增强扫描明显强化，少数病灶相邻部位脑白质内可见T2高信号的病灶，提示脑实质受到损害。硬脊膜病变常见于颅颈交界部位颈段的硬脊膜。鉴别诊断主要有自发性低颅压综合征、脑膜瘤、淋巴瘤、转移瘤，常常鉴别困难，必要时活检[17]。PET检查对HCP的诊断可以提供重要参考价值。18F-脱氧葡萄糖(Nuomdeoxyducose，FDG)和11C-蛋氨酸(Methionine，MET)PET检查，在HCP的诊断和治疗效果评估方面显示出了独特的优势[18]。对累及脑膜的淋巴瘤、转移性肿瘤容易鉴别。本例患者18F-FDG摄取率＜2.0，排除恶性肿瘤，确诊为HCP，避免了开颅手术活检的有创性检查。病理组织学检查是确诊HCP的金标准，鉴于病理检查的有创性，多数患者拒绝该项检查。但是患者临床症状加重或影像学改变明显时，强烈建议患者行硬脑膜活检。病理形态观察，硬脑膜增厚分为弥漫性线状增厚，局灶性结节状增厚两个类型，后者更为常见[12]。炎症反应一般局限于硬膜，少数报道炎症细胞穿透蛛网膜和软脑膜，侵犯脑实质[19]，导致脑膜脑炎。组织学检查可见病变组织弥漫性淋巴细胞和浆细胞浸，硬膜纤维组织明显增生，呈同心圆排列，可见玻璃样变，还可见胶质细胞增生，淋巴滤泡形成，血管周围淋巴细胞浸润增生，无粒细胞浸润，无坏死组织。免疫组化提示：CD20、CD3、CD68、Ig-G4等可为阳性反应。

2.4 治疗 HCP的治疗需要针对不同病因进行。感染导致的继发性HCP需要积极治疗原发病，结合病原学检查及药敏结果用药。抗生素在硬脑膜的有效浓度低，建议足量、超常规疗程治疗，直到原发病治愈；有报道绿脓杆菌导致的HCP合并颅骨骨髓炎，应用头孢他啶治疗12周后治愈[5]。若抗生素治疗效果欠佳的时候，可以考虑同时联合激素治疗[20]。HCP不同于一般的慢性炎症，抗生素使用种类、剂量和疗程等问题有待进一步研究。原发性HCP的治疗参考免疫系统疾病的激素治疗方案。短期大剂量激素冲击治疗，随后长期小剂量口服激素治疗。大部分HCP患者对激素治疗敏感，半数以上可单一用药。对于激素治疗后临床症状改善不明显并且症状持续加重的患者，可将激素加量，仍旧无效时联合应用免疫抑制剂治疗，如氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺等[21]。需要强调的是，在患者颅神经损害发生不可逆变化之前及时调整治疗方案，可以改善预后。激素减量、停药的指征是个十分重要的问题，目前主要参考临床症状和MRI表现指导用药，缺点是这两个指标不能反映病灶功能和代谢情况，部分患者在停药期间病情复发。PET可以弥补这方面的不足。PET标准化摄取值(SUV)，摄取率(Lesion/normal ratio)，可以评价病灶的代谢情况，摄取率(Lesion/normal ratio)降到1以下停药，复发概率小，既能避免长期、大剂量应用激素导致的副作用，又可以避免过早停药导致疾病复发。对于激素治疗复发病例，原因分为：非糖皮质激素依赖性复发、糖皮质激素依赖性复发。前者需要联合应用小剂量细胞免疫抑制剂，后者需要再次加大激素治疗剂量[3，22-23]。某些患者神经压迫症状严重，MRI表现为硬脑膜结节性病灶，适宜早期手术治疗，既能解除肥厚硬膜对神经和脑皮层的压迫，避免继发性神经损害，又可以明确病理诊断，指导进一步治疗。

2.5 小结 HCP的发病原因虽然并不十分明确，目前仍旧发现了一些与该病关系密切的免疫指标，例如周型-抗中性粒细胞胞质抗体(p-ANCA)、MPO-ANCA、MMP-3、Ig-G4等[24]，对特发性HCP的病情活动、预测复发等方面有一定的指导意义。这些免疫指标是诊断某些免疫性疾病的特异性指标，例如Wegener's肉芽肿，IgG4相关硬化性疾病，痛性眼肌麻痹(Tolosa-Hunt syndrome，THS)，炎症性肌纤维母细胞瘤(Inflammatory myofibroblasyic tumor，IMT)等。某些学者据此推测特发性HCP可能是某一种炎症疾病频谱的不同表现，发生于不同的位置，但是具有相同的临床、组织学、影像学表现[23，25]。

总之，HCP的发病机制、与免疫性疾病的关系、特异性的免疫化验指标、疾病的自然转归和预后等许多问题有待进一步研究，为早期诊断、早期治疗提供帮助。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2015.11.0610

2014-11-10)

赵建农。E-mail：zjn@vip.163.com