出血高危风险非ST段抬高型急性心肌梗死患者应用磺达肝癸钠的临床研究

刘宇 李艳 李贵才 孙桂锋 汪鲁华

对NSTEACS的治疗减少了缺血事件的发生，但是增加了出血的风险。出血事件的出现同样增加了患者的死亡。因此，人们对于抗凝治疗进行了不懈的探索，药物也不断地更新，由普通肝素到低分子肝素，再到磺达肝癸钠的出现，目的都是在抗凝的基础上尽可能地减少出血的风险。在针对磺达肝癸钠与低分子肝素的对比试验中，磺达肝癸钠在急性冠脉综合征（ASC）患者中表现出优势，能够减少死亡率及再梗死率，而不增加出血和卒中事件[1]，但针对高出血风险患者研究很少，国内目前无评价磺达肝癸钠在高出血风险患者中的应用研究。但在临床实践中，NSTEAMI十分常见，因此，在NSTEAMI患者中进行磺达肝癸钠的应用研究是必要的。笔者将出血高危患者作为研究对象，观察其疗效和副作用，现具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源于2011年10月-2014年1月在本院心血管内科住院治疗的NSTEAMI患者，入选标准为CRUSADE评分≥41分[2]，且签署书面知情同意的患者。排除标准：目前正在接受一种口服抗凝血剂治疗，且INR>1.5；任何抗凝治疗的禁忌证，如有高危出血倾向或活动性出血；近12个月内有过出血性卒中；孕妇；预期寿命小于6个月的伴发疾病，已知对磺达肝癸钠或肝素过敏的患者。将其中的出血高危患者纳入研究，共纳入患者200例，年龄40~85岁，平均（72.5±8.2）岁。按照随机数字表法将其分为磺达肝癸钠组和依诺肝素组，每组100例。两组患者在年龄、性别、吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、肾功能、介入治疗、CRUSADE评分等基线特征方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组临床基线资料比较

1.2 治疗方法 两组患者均常规使用阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类、他汀类等药物进行治疗。磺达肝癸钠组给予皮下注射磺达肝癸钠注射液（商品名：安卓），2.5 mg/次，1次/d；依诺肝素组给予皮下注射低分子肝素钙注射液（商品名：速碧林），5000 IU/次，2次/d。

1.3 观察指标 研究目的：主要疗效目的是在出血高危风险患者评估磺达肝葵钠至发病第9天时预防死亡和再次心肌梗死及顽固性心绞痛方面是否优于对照组。次要疗效目的是评价磺达肝葵钠预防死亡、再发心肌梗死和顽固性心绞痛优于依诺肝素的作用量否持续到第9、30、180天。

安全性目的是评价到发病第9天时使用磺达肝葵钠出血事件是否少于依诺肝素组。次要安全性目的是观察这种安全性是否持续至180 d。

再发心肌梗死标准：新的胸痛大于30 min；伴有新的和持续性ST-T改变，或新的Q波，或两者均有；肌酸激酶同工酶升高和肌钙蛋白升高。顽固性心绞痛的标准：反复发生胸痛，3~5 min/次，伴ST-T缺血性改变。

安全评估：主要观察9 d出血并发症的发生率。出血指标：观察用药9 d内轻、中度出血（指皮肤和黏膜出血）及严重出血（预先设定的安全指标是主要的出血事件，为临床明显的出血，致命性出血：有症状的颅内出血、腹膜后出血、眼内出血，导致血红蛋白下降超过3 g/L，或需输血大于2 IU）的发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 12.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组主要心血管事件发生情况比较 磺达肝癸钠组和依诺肝素组治疗9、30、180 d的主要心血管事件发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 两组主要心血管事件发生情况比较 例（%）

2.2 两组出血事件发生情况比较 磺达肝癸钠组治疗9、30、180 d时各种出血事件的发生率分别为6.0%、8.0%和10.0%，均明显低于依诺肝素组的17.0%、20.0%和22.0%，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组出血事件发生情况比较 例（%）

3 讨论

NSTEAMI是急性冠脉综合征的一种常见类型，是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定为基本病理生理特点，以急性心肌缺血并导致心肌损害为特征。抗血小板和抗凝血药物联合应用是治疗的基本手段[2]。低分子肝素是目前最常应用的抗凝药物，它通过改善纤溶系统状态和调节内皮细胞功能发挥急性冠脉综合征的治疗作用，即使在老年人中也得到广泛应用[3-4]。但临床上各种出血的并发症的发生率也明显增加，严重出血同样威胁患者的生命。出血高风险人群是冠心病患者一重要的人群，在NSTEACS患者中占很大的比例，临床上其出血风险常用CRUSADE评分系统进行评价，大于40分者为出血高危风险患者，因其出血风险高而引起临床的重视，但把这一类患者作为一个总体来进行研究，国内进行的很少，只是针对某一个危险因素的患者进行了相关的研究，远远不能满足临床的需要。

本课题通过高出血风险的非ST段抬高的急性心肌梗死患者中磺达肝癸钠的应用，评价在高出血风险NSTEACS患者中应用磺达肝癸钠至发病第9天时预防死亡或再次心肌梗死和顽固性心绞痛是否优于依诺肝素组；以出血事件评价应用磺达肝癸钠的安全性。笔者的研究是针对出血高危的NSTEAMI患者，结果显示：在出血高危风险的NSTEAMI患者中磺达肝癸钠可有效地降低心血管事件发生率，与依诺肝素相比有下降的趋势，但在本研究中其差异无统计学意义（P>0.05）。同时磺达肝癸钠能够明显地降低出血事件，与依诺肝素相比，更加安全有效。

在本研究中，纳入的是NSTEAMI出血高风险患者，选择依据是CRUSADE出血评分[5]，其中的高危和极高危患者的CRUSADE评分≥41分。本研究结论中，对心血管事件的疗效方面与依诺肝素无明显差异，与SASIS-5研究的结论基本一致[6]，但是在本研究中观察到心血管事件有下降的趋势，之所以没有观察到统计学意义，应与观察例数较少有关。国内杨庆辉等[7]针对65岁以上ACS患者进行的研究结果显示，在治疗的第7天和第30天观察到死亡、新发的心肌梗死和顽固性心绞痛有明显的降低，在此研究中纳入的病例为300例ACS的患者。在SASIS-5研究中，没有针对出血高危患者亚组分析，但是对高龄和肾功能不全的患者进行了分析，也观察到了心血管事件的下降。

在安全性方面，磺达肝癸钠有明显的优势，在治疗的第9天观察到其出血事件发生率明显低于依诺肝素组，差异有统计学意义（P<0.05），在第30天和第180天均可观察到有统计学意义的出血事件的下降。这与国内外文献[8-9]的研究结果是一致的。在SASIS-5研究中，针对肾功能不全和高龄患者的观察发现，65岁以上患者的出血发生率明显高于65岁以下的患者，但是与依诺肝素比较，磺达肝癸钠出血危险仍较低。在肾功能不全患者中，磺达肝癸钠组的出血发生率显著低于依诺肝互相，并得出结论，肌酐清除率≥20 mL/min的ACS患者不需要减少给药剂量。本研究中纳入的患者平均年龄均达72岁以上，肾功能不全患者共66例，占到三分之一以上，这两项也是导致患者高出血风险的主要因素，笔者得出结论：应用磺达肝癸钠可明显降低出血的发生率。因本研究是在基层医院进行的，PCI的患者很少，所以均被排除在外。杨雪松等[8]的研究对象是急性冠脉综合征介入治疗术的患者，认为磺达肝癸酸钠治疗ACS的有效性不劣于肝素钙，出血风险小，这与本研究结论基本一致。

磺达肝癸钠是兼顾安全性和疗效的新型抗凝血药物，它是第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，磺达肝癸钠与AT结合后，使AT抑制因子Xa的速率增加300倍。对因子Xa的抑制作用影响了凝血级联反应的进程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。但是它并不影响AT对凝血酶的抑制。此外与血小板没有相互作用，也不影响出血时间，而且临床罕有肝素诱发的血小板减少的发生。虽然磺达肝癸钠的浓度与凝血酶生成的抑制幅度呈线性相关，但与肝素不同，磺达肝癸钠对凝血酶生成的抑制可达到平台，因此对因子Xa的高度抑制可以减少，但不能完全阻止凝血酶的生成，可防止过度抗凝。磺达肝癸钠主要以原型由肾脏缓慢清除，血浆半衰期17 h，老年人达21 h，3~4 d可达到稳态血浆浓度，不通过肝脏的P450酶代谢，因此较少有存在药物的相互作用。研究表明与华法林、阿司匹林、地高辛无药物间相互作用。关于磺达肝癸钠最经典的研究是OASIS-5（the fifth organization to assess strategies in acute ischemic syndromes）研究，它奠定了磺达肝癸钠在NSTEACS患者抗凝治疗的地位。结果显示9 d时，磺达肝癸钠组的严重出血事件发生率显著低于依诺肝素组，其中磺达肝癸钠组致死性出血的患者显著低于依诺肝素组。所以在ACC/AHA指南中对保守策略推荐磺达肝癸钠，并对出血风险增加的患者更推荐使用。

近年来对NSTEAMI的治疗措施有越来越积极的趋势，出血血事件也随之增加，出血事件同样降低患者的预后，增加患者的死亡率[9]，因此对抗凝的要求也越来越高。磺达肝癸钠的出现在一定程度上缓解了这一矛盾。国际上对磺达肝癸钠安全性的研究也逐渐增多。Szummer等[10]在瑞典进行了磺达肝癸钠与低分子肝素的对比研究，纳入的患者也是NSTEAMI，观察患者住院期间和出院后180 d的主要出血事件和死亡，这个研究纳入了40 616例患者，其中36.4%的患者应用磺达肝癸钠抗凝，63.6%的患者用低分子肝素抗凝，在应用磺达肝癸钠的患者中有165例患者住院期间出现主要出血事件，394例患者死亡，而在低分子肝素组则461例出现出血事件，1022例患者死亡。文献[11-13]的研究也同样证明了磺达肝癸钠的有效性和安全性，因此，在新的治疗策略中都认可了磺达肝癸钠在ACS患者中地位[14]。但磺达肝癸钠也不是绝对安全的，也有一定的出血率，而且肝素诱导的血小板减少症在应用磺达肝癸钠时也有报道[15]。

综上所述，磺达肝癸钠兼顾了疗效和安全性，对于出血高危的患者也同样可适用，值得临床推广使用。

[1] Sikka P，Bindra V K.Newer antithrombotic drugs[J].Indian Journal of Clinical Care Medicine，2010，14（4）：188-195.

[2]田志斌.不稳定型心绞痛药物治疗回顾与分析[J].中国医学创新，2010，7（23）：82-83.

[3]王小军.急性冠脉综合征抗栓和抗凝治疗对纤溶系统和内皮细胞功能影响[J].中国医学创新，2014，11（8）：92-93.

[4]刘杰.低分子肝素治疗老年不稳定型心绞痛的临床疗效及安全性[J].中国医学创新，2013，10（32）：21-22.

[5] Mashio N，Yoshiaki O，Hiroki M，et al.Multidetector-row computed tomography-based clinical assessment of fondaparinux for treatment of acute pulmonary embolism and acute deep vein thrombosis in Japanese patients[J].Circulation Journal，2011，75（6）：1424-1432.

[6] Stone G W，Ware J H，Bertrand M E，et al.Antithrombotic strategies in patients with acute coronary syndromes undergoing early invasive management：one-year results from the ACUITY trial[J].JAMA，2007，298（21）：2497-2506.

[7]杨庆辉，刘倩倩，陈延军，等.磺达肝癸钠与那曲肝素在65岁以上急性冠状动脉综合征患者中的临床对比研究[J].中国急救医学，2011，31（9）：803-806.

[8]杨雪松，曹红涛，杜云蕙，等.磺达肝癸酸钠对急性冠脉综合征介入治疗术后的临床分析[J].昆明医学院学报，2011，32（6）：98-100.

[9] Reith S，Marx N，Kersten A.Acute coronary syndrome[J].Deutsche Medizinische Wochenschrift，2015，140（2）：97-103.

[10] Szummer K，Oldgren J，Lindhagen L，et al.Association between the use of fondaparinux vs low-molecular-weight heparin and clinical outcomes in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction[J].JAMA，2015，313（7）：707-716.

[11] Hackett C T，Ramanathan R S，Malhotra K，et al.Safety of venous thromboembolism prophylaxis with fondaparinux in ischemic stroke[J].Thromb Res，2015，135（2）：249-254.

[12] Laurent M，Joimel U，Varin R，et al.Comparative study of the effect of rivaroxaban and fondaparinux on monocyte’s coagulant activity and cytokine release[J].Exp Hematol Oncol，2014，3（1）：30.

[13] Puymirat E，Schiele F，Steg P G，et al.Determinants of improved one-year survival in non-ST- segment elevation myocardial infarction patients：insights from the French FAST-ME program over 15 years[J].Int J Cardiol，2014，177（1）：281-286.

[14] Bueno H， Sinnaeve P， Annemans L， et al.Opportunities for improvement in anti-thrombotic therapy and other strategies for the management of acute coronary syndromes：insights from EPIOR，an international study of current practice patterns[J].Eur Hart J Acute Cardiovasc Care，2015，pii：2048872614565912.

[15] Tvito A，Bakchoul T，Rowe J M，et al.Severe and persistent heparin-induced thrombocytopenia despite fondaparinux treatment[J].Am J Hematol，2015，90（7）：675-678.