聚桂醇与平阳霉素治疗颌面部血管瘤疗效与并发症临床对照研究*

徐慧高 吕志玲 王平 杨建荣 徐泽东 耿强 王思明

血管瘤的发病率为1%~8%，其治疗方法有药物注射治疗、90锶放射治疗、手术治疗、冷冻、激光等等[1-3]，但每一种治疗手段都有其优缺点，医患双方均选择经济、创伤小、安全的治疗方法，以药物注射治疗为首选，药物注射治疗也有变化，以往以鱼肝油酸钠治疗，后来逐渐被平阳霉素所替代，后来又有以聚桂醇、普奈洛尔（心得安）注射血管瘤的报道[4-6]。为此，笔者以聚桂醇与平阳霉素治疗颌面部血管瘤进行了对照研究，主要研究其疗效和并发症两个方面，取得了较满意的结果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月-2014年6月本院确诊为颌面部血管瘤并接受药物注射治疗的门诊和住院患者共108例，随机分为聚桂醇组和平阳霉素组。入选标准：病变发生于口腔颌面部，确诊为海绵状血管瘤和毛细血管瘤的患者。排除标准：病变发生于颌面部以外的患者，已接受治疗的复诊患者，年龄在10岁以上的患者；接受治疗后没有及时复诊和难以随诊的患者亦排除在外。共治疗108例，其中2例患者没有完成治疗和难以联系复诊排除。资料完整的106例患者中，男55例，女51例；年龄最小3 d，最大10岁，病变均发生于颌面部；病变范围0.3 cm×0.5 cm~3.0 cm×5.0 cm，单发病变患者85例，多发病变患者21例。聚桂醇组治疗54例，平阳霉素组治疗52例。

1.2 方法 两组资料术前均进行常规检查，排除手术禁忌，签署知情同意书。术前常规消毒，均以0.5 mm注射针头刺入给药，以减轻针头刺入时对软组织的损伤，给药后压迫病变周围组织。

操作在吸入麻醉条件下进行，吸入麻醉下患儿处于被麻醉状态，操作时注射部位更准确、药物注射的剂量更精确，不足之处是增加了治疗费用和患者的时间成本。

聚桂醇组单纯使用聚桂醇注射液（Lauromacrogol Injection 10 mL：100 mg），国药准字H20080445，陕西天宇制药有限公司生产。按体表瘤体面积每1.0 cm×1.0 cm注射1 mL的剂量给药，进行第一次注射时用药量0.5~3 mL，回抽有血后将药物缓慢注入瘤体内。如瘤体表面大于1 cm2时，应行2~3个注射点注射。治疗时可在同一刺入点呈三角形向不同方向注射药物，一般以2~3个点为宜，注射后瘤体表面呈丘状灰白色，局部继续施压3 min以延长药物在瘤体内的作用时间，以防药物外渗到正常组织。7~10 d复诊，行下一次注射。第2、3次注射时，针头进入病变组织的感觉为韧性组织，回抽无血。

平阳霉素组治疗前将8 mg的平阳霉素（天津太和制药有限公司生产，批号120403）和5 mL的利多卡因、5 mg的地塞米松混合配制，平阳霉素的药物浓度为1.6 mg/mL，注射的点数以血管瘤的体表面积为基础，参照聚桂醇的治疗标准，进针从周边正常组织刺入，注射药物至瘤体内。注射后局部施压1~3 min，一般观察至不出血为止，用药量最小为0.5 mL，最大为2 mL。

1.3 观察指标 （1）疗效。疗效评价参照国内通用标准：1级：无效，瘤体无缩小；2级：有效，瘤体缩小不足2/3；3级：显效，瘤体基本治愈，色泽接近正常；4级：治愈，瘤体消失无残余，表面皮肤色泽正常[7]。（2）并发症：分两个阶段，一是观察治疗过程中的并发症，如胃肠道反应、发热、感染、组织坏死；二是观察治疗后的并发症，在治疗后每3个月复诊1次，持续一年，观察瘢痕形成、是否影响正常生理功能等。

1.4 统计学处理 使用PEMS 3.1软件包对所得数据进行统计分析，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 对入选病例分别进行药物注射治疗，直至病变完全消失，疗程为1~5次不等，疗程最短的病例注射聚桂醇治疗1次即痊愈，最多的病例治疗5次。治疗后随访3月~1年，聚桂醇组治愈50例，显效4例，平阳霉素组治愈33例，显效12例，有效7例，两组疗效比较差异有统计学意义（ 字2=7.3，P<0.01），见表 1。

表1 两组疗效比较 例

2.2 两组并发症比较 治疗过程中的并发症一般发生在注射后24 h内，多表现为低热，胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻等），局部软组织肿胀和注射部位形成溃疡型坏死。两组术中并发症均采取对症治疗，均得以控制。两组术中术后并发症比较差异均有统计学意义（ 字2=7.2，P<0.01），见表 2。

表2 两组并发症比较 例（%）

3 讨论

3.1 血管瘤的病因及治疗理念 血管瘤是婴幼儿时期最常见的肿瘤，是先天性血管畸形。胚胎血管内皮增生所致，绝大多数为良性。其病因尚不明确[1-2]，主要有以下四种假说：胚胎残留学说、雌激素学说、病毒学说和基因与遗传学说。前大多数学者认为人体胚胎发育过程中，特别是在早期血管性组织分化阶段，由于其控制基因段出现小范围错构，而导致其特定部位组织分化异常，并发展成血管瘤。也有学者认为，在胚胎早期（8~12个月）胚胎组织遭受机械性损伤，局部组织出血造成部分造血干细胞分布到其他胚胎特性细胞中，其中一部分分化成为血管样组织，并最终形成血管瘤。血管瘤或血管畸形绝大多数为良性，由于所观察的人群及年龄阶段不同，其发生率报道差异较大，介于1%~12%之间，女性发病率高于男性。其发病部位最多见于皮肤和皮下组织，尤其是头颈部皮肤。其次，颅内、肝脏及深部肌肉、骨骼亦可受累，而膀胱和小肠等内脏器官则较少见。据传统形态学分类，血管瘤可分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、混合性血管瘤及蔓状血管瘤，而据Mulliken和Glowacki在1982年所提分类法，则分为（真性）血管瘤（hemangioma）及血管畸形（vascular malformation）两大类。由于后者是建立在临床及组织学基础上的分类，更能准确地反映不同种类血管瘤的特点，有利于临床上采取不同治疗方式，故已被大多数临床医生所接受。（真性）血管瘤常于出生后1个月内出现，往往在6个月以内快速增殖（proliferative phase），此后渐入消退期（involuting phase），血管瘤增长逐渐停止并开始缓慢地消退直至消退完成期（involuted phase），时间可长达10年左右。在组织学上，增殖期以血管内皮细胞（vascular endothelialcell，VEC）异常增殖为主要特征，可有管腔化和肥大细胞计数增加。消退期VEC明显减少，可见纤维结缔组织和脂肪充填，肥大细胞计数正常。相反，血管畸形出生时即存在，随生长发育逐渐成比例地长大，且不会自然地消退。组织学上由异常血管聚集而成，可以是动脉、静脉、毛细血管、淋巴管或以上几种混合存在，其VEC是成熟型细胞，肥大细胞计数亦正常。

血管瘤虽不危及生命，但往往因影响容貌而给患儿及家属带来巨大心理压力，此外尚能引起溃疡、出血和疼痛等并发症，故应引起重视并应及早进行医学干预。

临床上关于血管瘤和血管畸形的鉴别是困难的，没有客观的区分标准，因此，以Haggstrom等[3]不少学者认为血管瘤自然消退的时间很晚，并且很少能达到完全消退的地步，建议及早治疗。目前国内学者所形成的共识是一旦发现血管瘤增长扩散或加深，就应积极采取有效措施，而不应有年龄方面的限制。对头面部，累及眼、耳、鼻、口咽等特殊部位尤其是生长迅速的血管瘤必须早期进行干预治疗，目前医学仍处于半医学的水平，尚无法从病因学方面解决血管瘤的成因问题，因此有效的治疗手段就变的尤为重要，多种治疗方法均被探究[8]。血管瘤的治疗方法很多，有手术、药物注射、放射、冷冻和激光治疗等等，各种治疗方法均有疗效，但同时又各具不足之处，如临床上最常用的平阳霉素和地塞米松的联合注射治疗血管瘤，其疗效是肯定的[9-11]，所见报道在70%~95%之间，但其不足之处同样很多，如注射过程中因小儿不配合，易损伤邻接组织器官和药物的外漏，注射后因各种原因组织出现坏死并继发感染，注射后瘢痕形成，瘢痕的挛缩影响美观和生理功能如上下睑外翻，眼睛闭合不全等等。因此，在注射疗法的范围内寻求更有效、并发症更低的药物和手段是近年来口腔医学、皮肤科学等涉及专业共同探讨的课题。

用聚桂醇治疗静脉曲张和囊肿多有报道[12-14]，近年来其治疗血管瘤的机制与疗效同样被探究。聚桂醇注射液是一种硬化剂，具有麻醉作用，为聚氧乙烯月桂醇化合物，其成分与聚乙二醇单十二醚相同，作用机理是聚桂醇注射液在曲张静脉旁注射后能使曲张静脉周围纤维化，压迫曲张静脉并损伤血管内皮、促进血栓形成、阻塞血管，导致管腔狭窄，最终闭锁[15-17]。内镜下采用大剂量聚桂醇血管内注射是治疗食管静脉曲张破裂出血的有效方法[13-14]。聚桂醇具有麻醉功效，在硬化治疗时耐受性好，注射后无痛感，最常见的并发症为治疗后血管瘤区域组织肿胀，几天后消退，不引起全身性反应或严重局部变化[14]。

3.2 平阳霉素与地塞米松的作用机制 平阳霉素治疗血管瘤作用机制主要是药物注入瘤体后与增生活跃的血管内皮细胞DNA分子特异性结合，促使二价铁氧化成三价铁，产生游离基再作用于DNA，抑制细胞的DNA合成并离断DNA单、双链。干扰血管内皮细胞分裂和增殖，促进血管瘤退化，从而达到治疗血管瘤的目的[8-9]。

地塞米松（GC）在平阳霉素注射治疗血管瘤的过程中多被同时应用，其进入瘤体内后通过GC受体的介导，与GC受体结合形成激素一受体复合物后，再与靶基因中的激素反应元件相互作用，经由复杂的信号传递过程，调节靶基因的表达。从而抑制了血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，阻碍了血管内皮细胞的增殖，能明显抑制VEGF的分泌，促进血管瘤消退。从其作用机制表明，地塞米松的应用可增强治疗效果并利于减少并发症的发生。

3.3 两组治疗效果与并发症的相关因素 本次研究结果显示，聚桂醇组共治疗54例，治愈50例，显效4例。而平阳霉素组共治疗52例，治愈33例，显效12例，有效7例，两组疗效比较差异有统计学原因，说明用同样的治疗方法、同样的操作，聚桂醇的治疗效果优于平阳霉素。再者，并发症的统计显示，聚桂醇组并发症的发生率为48.15%，其中术中并发症的发生率为35.19%，术后并发症的发生率为12.96%，而平阳霉素组的发生率为71.15%，术中并发症的发生率为48.08%，术后并发症的发生率为23.08%，两组并发症的发生率比较差异具有统计学意义，提示聚桂醇在治疗颌面部血管瘤方面并发症发生率低于平阳霉素组。提示聚桂醇治疗血管瘤的结果优于平阳霉素，并发症少于对照组，临床治疗具可行性。聚桂醇是治疗颌面部血管瘤的理想药物，治疗效果优于以往的平阳霉素等药物治疗。并发症少，可广泛应用于颌面部血管瘤的临床治疗。当然这只是在注射治疗方面做了研究，同时，治疗的数量还不是太大。

笔者还发现，两组病例其治疗效果均与血管瘤的病变大小有关，病变越大需要药物的量和治疗次数就越多，因为治疗中要待注射后病变组织均变为苍白色为准。其二治疗效果与并发症的发生与否及是否能及时复诊及家庭护理等因素均有关[15-17]，临床还发现，并发症特别是术后并发症的发生与患者的年龄有关：小于3岁的患者其并发症发生率低，经过3~12个月的随诊，少有并发症的发生。而大于3岁的患者，并发症的发生率高，且后遗症较多，为此笔者将继续就并发症方面进行研究。

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