经皮左心耳封堵术在预防房颤脑卒中的应用

张晓春龙喻良管丽华潘文志张蕾常晓鑫周达新*

（1. 上海市心血管研究所 上海 200032；2. 复旦大学附属中山医院心内科 上海 200032）

经皮左心耳封堵术在预防房颤脑卒中的应用

张晓春1,2*龙喻良1,2管丽华1,2潘文志1,2张蕾1,2常晓鑫1,2周达新1,2**

（1. 上海市心血管研究所 上海 200032；2. 复旦大学附属中山医院心内科 上海 200032）

房颤是临床上最常见的心律失常之一，房颤会造成血流动力学的改变，诱发血栓形成，左心耳又是房颤患者血栓形成的重要场所，左心耳封堵术可以作为新的治疗选择，帮助不适用或者耐受长期华法林抗凝的非瓣膜性房颤患者安全有效地预防脑卒中的发生。临床上针对常用的左心耳封堵器进行了很多前瞻性或者回顾性的临床研究，对比左心耳封堵术与长期口服华法林抗凝治疗的安全性和有效性。目前认为，左心耳封堵术在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的安全性和有效性不逊于长期口服华法林抗凝治疗。

房颤 左心耳封堵术 研究进展

房颤是临床上最常见的心律失常，全球普通人群中的患病率为1%~2%[1]，仅在美国罹患房颤的患者就多达550万以上，我国房颤患者的总患病率也接近0.8%，而且这很可能还是被低估的。一些研究将先进的心律监测仪植入人体监测心律情况，发现超过65岁的老年人中阵发性房颤的发生率约50%~60%[2-3]。非瓣膜性房颤比窦性心律者增加5倍的中风发生率，而二尖瓣狭窄者则增加了17倍的中风发生率[4]。房颤导致中风的机制比较复杂，目前尚未完全清楚，主要包括血流动力学的改变、高凝状态、内皮细胞的损伤，而房颤时左心耳丧失收缩功能和心耳内血流瘀滞，是血栓形成最主要的原因，血栓一旦脱落，会随血流流到全身，最严重的情况将造成患者致残甚至致死，所以预防非瓣膜性房颤血栓形成，是一个具有重大意义的研究课题。

目前，维生素K拮抗剂仍是房颤患者预防中风的基石，虽然口服抗凝药物（主要是华法林）被诸多研究证明可以有效预防房颤引起的血栓栓塞，但华法林也存在许多的缺点，比如治疗剂量个体差异大，治疗窗口狭窄，需要经常检测凝血指标调整用药剂量，并且还容易受到食物和药物的影响，造成出血风险，临床上患者的依从性不高[5]。在一些出血风险较高的患者中，单独应用阿司匹林或联合氯吡格雷可以视作代替华法林的一种方法[6]，但在老年人中出血风险仍然较高。而达比加群、阿哌沙班、利伐沙班等新型口服抗凝药虽然安全性较华法林高，但价格昂贵，也很难在短时间内普及应用。

约75%的血栓事件和房颤导致的心房内血栓有关[7]。一项通过尸解和心超检查的研究表明非瓣膜性房颤患者中91%的血栓起源于左心耳，而在风湿性心脏病合并房颤患者中则为57%[8]。左心耳由原始左心房发育而来，比右心耳狭长弯曲，左心耳内有发达的梳状肌，血流缓慢时，是血栓形成的重要场所。所以从理论上讲，隔离左心耳可以预防绝大多数房颤导致的缺血性脑卒中，外科手术切除或者缝合左心耳后，缺血性脑卒中的发生率降至原来的1/12[8]。但是外科手术创伤大，一般在行其他开胸的心脏手术时进行，通常患者难以接受单纯的左心耳切除手术，经皮左心耳封堵术已经成为非瓣膜性房颤患者中一种新的可以代替口服抗凝药物的方法。

为了评价经皮左心耳封堵术的临床疗效和安全性，一系列的回顾性和前瞻性研究陆续被报道，本文将近年来不同左心耳封堵器的临床试验汇总对比，比较经皮左心耳封堵术和口服华法林抗凝的优劣，为治疗方案的选择提供一个可靠地参考依据。

1 各种类型封堵器的相关研究

CHADS2评分是目前普遍公认和使用的作为筛选入组经皮左心耳封堵术和临床随访预后的评价指标，纳入标准：① 既往有脑部短暂缺血或者脑卒中病史；② 至少两个脑卒中的危险因素：年龄≥75、高血压、充血性心衰和糖尿病等。

1.1 PLAATO左心耳封堵器

PLAATO（percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion，美国Appriva Medical公司制造）是第一个成功植入人体的经皮左心耳封堵装置，2001年首次应用于临床[9]，然而，截至2007年，该装置就停止生产[10]。它是由一种不透水的聚合生物膜覆盖的自膨式镍钛合金组成，框架周围有3个锚可以增加封堵器的稳定性。PLAATO封堵器的直径大小范围在15~35 mm，比左心耳开口直径大20%~40%。该封堵器经输送鞘通过股静脉从右心房穿刺房间隔后送入左心耳内释放。在术后的几个月内，封堵器表面被新生的内皮细胞所覆盖。新生的内皮细胞由心房壁组织延生出来，一般在植入物的周围较密集，而在植入物的中心部位则较稀疏[11]。封堵术后一般推荐终生服用阿司匹林。2002年，Sievert等[9]发表了一篇评价PLAATO装置稳定性和安全性的队列研究。15例患者成功完成左心耳封堵手术，有1例患者因为进行了两次手术导致心包积液。关于PLAATO封堵器后续的研究多集中在预防中风的有效性上。全球多中心的可行性研究共纳入了111例有抗凝禁忌证的患者，手术成功率约97.3%，手术失败的原因包括左心耳血栓形成（1例）、动静脉瘘（1例），心包填塞（1例）[12]。心包积液的发生率约4.5%。继续随访9.8个月，中风几率比预期下降65%。

Bayard等[13]报道了他们的PLAATO左心耳封堵研究经验：该研究共纳入非瓣膜性房颤患者180人，162例（90%）患者成功植入了PLAATO左心耳封堵器，18例（10%）患者因为解剖因素、房间隔穿刺并发症等原因未能成功，其中2名患者在术后24 h内不明原因死亡；6名患者术后检测到出现心脏填塞，其中2名进行了外科手术；1名患者因为左心耳封堵器选择的尺寸太小，释放后脱落到主动脉，取出并更换封堵器尺寸后并没有远期并发症；在随访的8.6月时间内发生脑卒中事件3例，概率为每年2.3%，而根据患者的CHADS2的预测指标是6.6%（即每年每100名患者中，6.6例发生脑部短暂性缺血或脑卒中）。该研究认为，PLAATO左心耳封堵器对于不适用、不能耐受长期华法林抗凝的非瓣膜性房颤的患者预防脑卒中是一个安全、有效的新的治疗选择。

PLAATO装置的长期随访研究主要有3个，Block 等[14]报道了一项64例患者的3.75年的长期随访研究，每年的脑卒中几率约3.8%，与CHADS2预期风险相比下降42%。Park等[15]报道了一项对73例患者的为期2年的随访研究，LAA封堵的成功率约97.3%，介入手术相关的并发症包括封堵器栓塞引起的死亡、心包积液、围手术期脑卒中。随访2年期间没有发生脑卒中事件。最后，Ussia等[16]在20例患者中成功植入了18例PLAATO装置。1例发生了心包积液，需要行心包穿刺引流术。在后续的40个月随访中未发生脑卒中事件。

然而，由于厂家经费方面和较高并发症的原因，该左心耳封堵装置研发中断，终止生产[17]。

1.2 Watchman经皮左心耳封堵器

Watchman经皮左心耳封堵器于2002年由Boston Scientific公司推出，与PLAATO封堵器装置类似，也是带倒刺的类似于笼状的镍钛合金，但是它的聚合膜是可通透的，封堵器的尺寸大小从21 mm~33 mm，共有5种规格，通常选用比左心耳颈部直径大10%~20%的规格。是目前应用最多的左心耳封堵器，针对Watchman 的临床研究也最多。

PROTECT AF研究（Watchman left atrial appendage system for embolic protection in patients with atrial fibrillation trial）是一项对比经皮左心耳封堵术和华法林抗凝预防中风疗效的研究，最初的试验结果公布于2009年，该研究是唯一的经皮左心耳封堵术随机对照试验，该研究共纳入美国和欧洲多中心非瓣膜性房颤患者707人，这些患者至少有一个脑卒中的危险因素，将这些患者按照2∶1的比例随机分组为463名患者接受经皮左心耳封堵术，和244名患者使用华法林抗凝治疗，结果发现，在脑卒中、系统性栓塞和心源性休克等结合终点事件方面，介入手术组并未比华法林组有更多的优势。手术植入封堵器的成功率约91%，手术并发症包括需要心包穿刺的心包积液（4.8%）和封堵器栓塞（0.6%）。3.7%的患者在术后6周左右出现封堵器血栓形成。成功植入封堵器的患者在术后45 d内接受华法林抗凝治疗，后续4.5个月服用氯吡格雷，半年后终身服用阿司匹林[18]。2013年该研究继续随访（2.3±1.1）年的结果表明Watchman装置不劣于华法林组，但两组并没有特别显著的差异性[19]。介入手术组缺血性脑卒中多于华法林组，而心血管性死亡和脑出血等情况少于华法林组。

Gangireddy等[20]对PROTECT AF研 究 的707例患者中的566例患者进行后期的临床获益分析，分为Watchman封堵器植入组和华法林组，终点事件是缺血性脑卒中、颅内出血、大出血、心包积液及死亡。研究的前6~9个月，口服抗凝药的患者临床获益较多，而后期来看，接受左心耳封堵的患者临床获益较多。其中重要的是，手术操作人员的经验直接影响短期内的安全性及介入治疗的远期终点事件。CHADS2评分越高者临床获益情况越多。

Sick等[8]应用Watchman封堵器成功地对75例患者中的66例（88%）进行了左心耳封堵术。术后24个月随访过程中未出现脑卒中事件。研究报道了2例心包填塞和3例无需特殊处理的心包积液，4例血栓形成和2例封堵器栓塞。

最初，Watchman左心耳封堵器植入后服用45 d华法林，接着双联抗血小板治疗至6个月，6个月后长期服用阿司匹林。2012年的ASAP（ASA Plavix feasibility study with Watchman left atrial appendage closure technology）研究的目的是评估Watchman左心耳封堵术对不能接受华法林抗凝治疗的患者的安全性和有效性。研究入选了150名CHADS2评分为2.8，并且不适合华法林抗凝治疗的非瓣膜病房颤患者，同样选用Watchman左心耳封堵器，术后采用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板6个月代替华法林，平均随访了（14.4±8.6）个月，严重的手术或器材相关的安全事件发生率为8.7%，其中中风发生率为1.7%/年，相比相同CHADS2评分的预期值下降了77%。事实上，尽管不用华法林，缺血性脑卒中的发生概率仍然低于PROTECT AF研究[21]。这些最新的研究表明，对于不适用术前华法林抗凝的患者，Watchman左心耳封堵术依然可以安全、有效的降低脑卒中的发生概率。

最后，PREVAIL（Watchman LAA closure device in patients with atrial fibrillation versus long term warfarin therapy) 研究[22]也是一项随机对照研究，269例实验组患者接受了Watchman封堵器，138例患者为服用华法林组。不良反应事件显著低于PROTECT AF研究（4.2% vs 8.7%，P=0.004）。

1.3 Amplatzer封堵器

Amplatzer封堵器也是一种镍钛合金的装置，但与PLAATO和Watchman装置不同的是，Amplatzer封堵器又由叶和盘两部分组成，叶的规格从16 mm~30 mm，植入封堵器后，第一个月双联抗血小板，然后5个月服用阿司匹林。Park等[23]最早回顾性分析了143例接受了ACP（Amplatzer cardiac plug，ACP）封堵器的患者，其中6例患者因为左心耳解剖异常或血栓形成而被排除，剩下的137例患者中有133例（96%）患者成功完成了左心耳封堵术。7%的患者出现并发症，包括3例围手术期的脑卒中，2例封堵器栓塞，5例心包填塞并需要心包穿刺引流。这个研究表明了ACP封堵器的应用的可行性，并且有相对比较低的并发症。Lam等[24]报道了20例病例，19例（95%）患者成功植入了ACP封堵器。也还是报道了有一过性的缺血性心脏发作及1例食管损伤。随访1年左右没有出现脑卒中现象。

2 结语

左心耳封堵术作为新的预防非瓣膜性房颤患者脑卒中的安全性和有效性得到了短期的临床验证，但左心耳封堵器的品牌和型号不一，不同品牌封堵器的安全性和有效性是否一致，不同人群适用的封堵器是否一致，都还有待进一步验证。更多新型的左心耳封堵器还在不断地研发，国产的左心耳封堵器Lifetech LAmbre TM已经在国内多家医院进行临床试验，湖南爱普特公司和复旦大学附属中山医院心内科周达新教授团队合作研发的左心耳封堵器也已经进入动物试验阶段。随着研究的不断深入，左心耳封堵术可以作为新的治疗选择，帮助不适用或者耐受长期华法林抗凝的非瓣膜性房颤患者安全有效地预防脑卒中的发生。

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Left atrial appendage closure for stroke prevention in atrial fibrillation

ZHANG Xiaochun1,2*, LONG Yuliang1,2, GUAN Lihua1,2, PAN Wenzhi1,2, ZHANG Lei1,2, CHANG Xiaoxin1,2, ZHOU Daxin1,2**
(1. Shanghai Institute of Cardiovascular Disease, Shanghai 200032, China;
2. Cardiology Department, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China）

Atrial fibrillation is one of the most common clinical arrhythmias. Atrial fibrillation will cause the change of hemodynamics and induce the formation of thrombus. Left atrial appendage is an important place for blood clots in patients with atrial fibrillation. Left atrial appendage occlusion can be a new treatment options to help patients who are not applicable to or tolerate the long-term warfarin anticoagulation. The safety and effectiveness of left atrial appendage occluder have been widely tested in many prospective or retrospective clinical study compared with long-term oral anticoagulation therapy with warfarin. At present, it is believed that the safety and effectiveness of left atrial appendage occlusion is not inferior to long-term oral anticoagulation with warfarin in prevention of thromboembolism in patients with none-valvular atrial fibrillation.

atrial fibrillation; percutaneous left atrial appendage occlusion; research progress

R654.2; R541.75

A

1006-1533(2015)17-0014-05

张晓春，主治医师。研究方向：肺循环和结构性心脏病。E-mail：zhang.xiaochun1@zs-hospital. sh.cn

**通讯作者：周达新，主任医师、博士研究生导师。研究方向：肺循环和结构性心脏病。E-mail：zhou. daxin@zs-hospital.sh.cn

2015-08-17）