慢性血栓栓塞性肺动脉高压外科治疗的现状与进展*

张晓春管丽华潘文志张蕾常晓鑫龙喻良周达新*

（1. 上海市心血管疾病研究所 上海 200032；2. 复旦大学附属上海中山医院心内科 上海 200032）

慢性血栓栓塞性肺动脉高压外科治疗的现状与进展*

张晓春1,2**管丽华1,2潘文志1,2张蕾1,2常晓鑫1,2龙喻良1,2周达新1,2***

（1. 上海市心血管疾病研究所 上海 200032；2. 复旦大学附属上海中山医院心内科 上海 200032）

慢性血栓栓塞性肺动脉高压是肺血管腔内血栓机化、纤维化增生和血管重构所引起的一种预后较差的疾病，可最终导致肺血管阻力进行性升高和右心功能衰竭。肺动脉内膜剥脱术已成为慢性血栓栓塞性肺动脉高压的有效治疗方法之一。本文就慢性血栓栓塞性肺动脉高压的外科治疗现状作一概要介绍。

慢性肺动脉栓塞 肺动脉高压 肺动脉内膜剥脱术

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH） 是 急性肺栓塞或肺动脉原位血栓形成的长期后果，系因种种原因导致血栓未溶解而持续存在、然后经由机化和纤维化所引起。CTEPH的发生率虽较低，但预后很差，持续升高的肺血管阻力最终会使患者发展至右心功能衰竭而死亡[1-2]。目前，肺动脉内膜剥脱术（pulmonary thromboembolic endarterectomy, PTE）是CTEPH的首选治疗方案。该手术治疗的效果明显，术后早期即可明显降低患者的肺动脉压和肺血管阻力，改善患者的血流动力学和生活质量。对将施行PTE的CTEPH患者，术前评估其是否已存在严重的继发性肺小血管病变至关重要。如果患者已经存在严重的继发性肺小血管病变，则不建议对其施行PTE。PTE的术中关键则是确立正确的内膜剥离层面以及完整地剥离血栓和机化内膜。

1 自然病史

CTEPH与急性肺血栓栓塞密切相关。临床观察发现，1次急性肺栓塞事件就可导致CTEPH。在美国存活的急性肺动脉血栓栓塞患者中，CTEPH的发生率为0.1% ~ 0.5%。目前，对存活的急性肺动脉血栓栓塞患者后期的解剖和血流动力学特征了解不多，但临床随访显示，相当一部分患者的血栓栓子持续存在，这可能与以下因素有关。

1）静脉血栓栓塞、尤其是原发性血栓形成并非自限性疾病。近年来发现一些因素可以导致有遗传或获得性血栓形成倾向，包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏、凝血酶原基因G20210A突变、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体和高同型半胱氨酸血症等，一个或多个危险因素的存在可导致终生有反复血栓形成倾向。由于静脉血栓形成和急性肺动脉血栓栓塞的临床表现可不易被觉察或与其他一些疾病混淆，故有相当一部分患者未被诊出和治疗。

2）肺动脉经历1次急性血栓栓塞事件后的解剖学恢复程度可能比预想的低。Wartski等[3]对157例经过抗凝治疗的急性肺栓塞患者随访3个月后发现，104例（66%）患者仍有肺灌注缺损，而肺灌注扫描显示其是否完全恢复正常与患者的年龄、急性肺栓塞时的肺灌注缺损面积并无相关性，但与患者是否合并其他心肺疾病相关。目前认为，肺灌注扫描不能充分显示慢性血栓栓塞性疾病的血管堵塞程度。肺灌注扫描显示正常的区域仍可能存在血管再通后的狭窄，这些机化血栓可导致肺血流动力学异常。

3）1次急性肺栓塞事件后血栓部分溶解并伴有轻度肺动脉高压的患者比例可能比预想的多。Ribeiro等[4]对73例肺栓塞患者进行为期1年的超声心动图和5年临床随访后发现，若患者在被诊断为急性肺栓塞时的肺动脉收缩压＞50 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），则其发展至持续性肺动脉高压的危险性将提高3倍。

2 发病机制

CTEPH的发病机制非常复杂，最主要的原因是机化血栓堵塞肺动脉主干或较大分支，使肺血管灌注容积减少、肺血管阻力增加，最终导致肺动脉压升高。此外，由于部分肺动脉被堵塞，无血栓堵塞的正常肺动脉血管床会接受相对更多的血液灌注，造成类似艾森曼格综合征样的病理性分流现象，而动力性负荷过重产生的血流剪切力会损伤血管内皮，由此逐渐引起无血栓堵塞部位的小肺动脉重构，导致肺血管阻力进一步增加，加重右心房后负荷，最终不可避免地发生右心功能不全。过去曾认为堵塞肺动脉的血栓主要来源于下肢深静脉或下腔静脉，但近年多项回顾性研究发现，仅约1/3的CTEPH患者有明确的下肢深静脉血栓或急性肺栓塞病史[5]，即约2/3 CTEPH患者的肺动脉血栓可能来源于原位血栓形成[6]。

临床上常发现一些患者存在与其肺动脉血栓堵塞程度不匹配的重度肺动脉高压，而另一些患者则虽肺动脉血栓堵塞程度非常严重，但其肺动脉压和肺血管阻力却未明显升高，说明肺小动脉病变也是慢性肺动脉血栓栓塞患者伴发肺动脉高压的重要原因之一[7]。另外，仅小部分CTEPH患者存在遗传性易栓症或纤溶活性降低[8]。在正常生理状态下，肺动脉的纤溶活性明显高于主动脉，因此存在于肺动脉中的大块新鲜血栓往往会在数天后溶解，但在CTEPH患者中却没有观察到肺血管内皮细胞介导的纤溶活性明显降低[9]。

3 治疗

CTEPH患者如果不经任何治疗，其中位生存期约为2.8年，自然预后和原发性肺动脉高压一样差[10]。肺动脉造影检查是诊断CTEPH的经典方法，可以了解患者病变的位置和程度。目前，CTEPH的首选治疗方法是施行PTE。PTE是一种真正的内膜剥脱术，能移除肺动脉中的血栓及机化内膜而恢复血液灌注，使通气-血流比恢复平衡、右心房后负荷减轻，避免发生继发性的血管疾病。

3.1 手术指征

一旦确诊患者罹患CTEPH，就应该考虑是否施行PTE。2004年美国胸内科医师协会推荐的施行PTE的临床指征为：①纽约心功能分级Ⅲ ~ Ⅳ级；②术前肺血管阻力＞300 dyne·s/cm5；③血栓位于手术可及的肺动脉主干、叶动脉或段动脉中；④没有严重的伴随疾病[11]。Piovella等[12]认为，严重左心功能衰竭是PTE的禁忌证，而病态肥胖、年老、严重右心功能衰竭以及其他重要伴随疾病虽会提高PTE围手术期的死亡率，但不是其绝对禁忌证。另有研究表明，一些疾病或因素（如脾切除术后、脑室-心房分流术、永久性中心静脉导线放置、肠炎性疾病和骨髓炎等）的存在可提高PTE的手术风险和恶化其远期效果，但它们导致患者死亡率提高的机制尚不明确，推测可能与发生了更严重的继发性肺血管疾病有关[13]。

3.2 术前评估

除掌握手术指征及有无禁忌证外，在施行PTE前还需要对患者的肺血管阻力作进一步分析。Jamieson等[10]报告，CTEPH患者如术前肺血管阻力≥1 000 dynes/(s·cm5)，施行PTE的死亡率为10.1%；如术前肺血管阻力＜1 000dynes/(s·cm5)，则施行PTE的死亡率为1.3%。Dartevelle 等[14]的研究表明，CTEPH患者的术前肺血管阻力与PTE的围手术期死亡率间存在线性关系，并指出只有在预测患者的术后肺血管阻力将降低＞50%时才应选择手术治疗。不过，美国加利福尼亚大学圣地亚哥中心近来认为，不存在拒绝CTEPH患者PTE的肺血管阻力上限值问题，只要其肺动脉高压来源于血栓栓塞即可施行PTE[15]。因此，PTE术前评估患者的肺血管阻力来源至关重要。CTEPH患者的肺血管阻力主要由慢性血管血栓栓塞（包括周围性或中心性）、继发性肺小血管病和右心功能决定[16]，其中周围性慢性血管血栓栓塞和继发性肺小血管病是患者PTE术后预后差的关键因素。目前，应用高分辨率的增强CT检查可以了解肺周围血管中是否有血栓栓塞，但尚无判断继发性肺小血管病严重程度的精确方法。

3.3 手术方法

经过2 000多例PTE的经验积累，2006年美国加利福尼亚大学圣地亚哥中心报告了经典的PTE操作程序，指导原则是：双侧肺动脉都须探查；胸骨正中切口，进行体外循环、停循环；准确辨认应剥离层面并予以充分剥离[17]。

PTE在深低温间断停循环下施行。对患者经胸骨正中切口开胸、悬吊心包、进行体外循环插管、降温，当上腔静脉充分游离、体温降至20 ℃时，阻断主动脉，开始心肌保护。暴露肺动脉，在主动脉和上腔静脉间的右肺动脉上作切口，切口位于右肺动脉中央并应将切口延至右肺下叶动脉水平。此时，术者见到的病变可分为4型：I型表现为大的血管内血凝块，很容易在动脉切口范围内看见，施行PTE前必须先将这些血凝块移除；Ⅱ型最多见，看不见大的血管内血栓，仅仅可以看见血管内膜增厚，内膜剥离范围将涉及到肺动脉主干、叶动脉和段动脉；Ⅲ型最具手术挑战性，病变位于远端，在段动脉和亚段动脉水平，起初看不见有血管血栓，且因病变处的血管壁薄，确定剥离层面及进行剥离时都必须非常小心；Ⅳ型很少见，看不见血栓栓塞性病变，存在肺小血管病，不应施行PTE[18]。在手术过程中寻找剥离层面时，如果手术视野布满经支气管动脉或其他侧支循环的回血而影响手术操作，则可开始停循环，但每次停循环的时间不应超过20 min。正确的应剥离层面的特点是层面呈珍珠白且感柔滑，若略带紫或桃色则提示层面过深，需立即调整。应剥离层面确定后即可开始进行剥离，范围应顺延至每个亚段分支且每个亚段分支都以尾巴形式自然脱离，完成后恢复循环，缝合右肺动脉切口并开始复温。对患者左肺的PTE方法同上述右肺手术一样。

3.4 术后并发症及处理

因患者PTE后肺血流重新分布和右心房后负荷相应降低，故应特别注意其出现以下情况：①肺动脉盗血现象。由于手术区域血管调节和肺血管阻力改善，血流会由术前灌注好的区域重新分布于施行了PTE后的肺动脉，导致气体交换障碍。但长期随访发现，此现象大多可逐渐恢复正常。②再灌注肺水肿。这是患者PTE后的主要死亡原因之一，多发生于术后24 h内，但72 h后也可发生，只累及切除了血栓的肺动脉所供血的肺组织，轻者仅有低氧血症，重者可出现肺泡出血。处理方法首选为机械通气，常规模式无效时可改用反比例通气或增加呼气末正压。给予吸入一氧化氮有助于改善气体交换。也可试用选择素介导的中性粒细胞黏附抑制剂。其他处理措施包括小潮气量机械通气以及避免使用会影响肌收缩力的药物和血管扩张剂等。③术后持续性肺动脉高压。约10%的患者在PTE后仍存在肺动脉高压，这也是导致患者PTE后死亡的主要原因之一，治疗方法以降低全身氧耗量、增加右心房前负荷为主，不宜使用减轻右心房后负荷的药物，因为心排出量和肺血管阻力往往是固定的，而使用此类药物常会降低全身血管阻力，同时使血压降低和右冠状动脉血流灌注减少。

4 手术结果

大多数CTEPH患者接受PTE后的早、远期效果都良好。在术后早期，他们的肺动脉压和肺血管阻力一般可降至正常水平，同时肺血流量和心输出量亦能得到改善[19]。心房恢复性重建也在术后早期即出现，初期恢复速度快，随后恢复速度减慢，进入恢复平台期，但若术后6个月仍未恢复到正常水平，则需要长时间才可恢复[20]。三尖瓣功能的改善与肺动脉高压和右心功能是否改善有关，大部分患者在术后早期就有明显改善[21]。PTE后的远期效果也令人满意。Freed等[22]的统计表明，顺利出院患者的5年生存率为92.5%，10年生存率为88.3%。Archibald等[23]采用问卷调查方式对PTE后患者进行长期随访，结果发现＞90%患者的术后生活质量明显改善、劳动耐受力提高、能够进行正常的活动，有43.3%的患者术后重新返回了工作岗位，但小部分患者术后因CTEPH相关疾病而需继续接受治疗。

尽管如此，PTE的死亡率仍较高，文献报告的数据为4% ~ 24%[24]。必须指出的是，PTE技术的掌握有一个明显的学习曲线，其开展早期的死亡率较高，随着经验积累，手术死亡率逐渐下降。美国加利福尼亚大学圣地亚哥中心对最初200例患者施行PTE的死亡率为17%，而最近的手术死亡率已经＜4%。

5 结语

CTEPH是一种自然预后极差的疾病，一经诊出就应予以积极治疗，以取得良好的治疗效果。CTEPH的主要治疗手段是外科治疗，但其患者的首诊医生一般是内科医生，这就要求内科医生对CTEPH有充分的认识，对劳力性呼吸困难或有右心功能衰竭表现的患者应尽可能明确病因，同时对急性肺栓塞患者做好随访。当遇到有肺栓塞病史或难以解释的肺动脉高压的患者时，可首先进行肺通气/灌注扫描；对通气良好、但灌注缺损或不能确定的患者，可进一步进行经导管肺动脉造影、肺动脉造影CT或MRI检查来寻找CTEPH的诊断证据。一旦确诊患者罹患CTEPH，只要有施行PTE的可能，就应该积极予以手术治疗。至于手术的安全性，随着过去几十年的发展，目前大多数手术中心施行PTE的死亡率已下降到可以接受的程度。尽管如此，PTE的成功较多地依赖于对患者的选择以及术者的水平和经验，特别是术中正确地确立应剥离层面及足够的剥离范围。

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Status and progress of surgical treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension*

ZHANG Xiaochun1,2**, GUAN Lihua1,2, PAN Wenzhi1,2, ZHANG lei1,2, CHANG Xiaoxin1,2, LONG Yuliang1,2, ZHOU Daxin1,2***
(1. Shanghai Institute of Cardiovascular Disease, Shanghai 200032, China;
2. Department of Cardiology, Shanghai Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension is characterized by intraluminal thrombus organization, fibrous stenosis and vascular remodeling of pulmonary vessels which can finally result in pulmonary vascular resistance and therefore right heart failure. Pulmonary thromboembolic endarterectomy is one of the definitive treatments for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. This article summarizes the current status in the surgical treatment of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

chronic pulmonary arterial thromboembolism; pulmonary hypertension; pulmonary thromboembolic endarterectomy

R655.3; R544.16; R563.5

A

1006-1533(2015)17-0007-04

上海市科学技术委员会生物医药项目“治疗重症感染导致的急性肺损伤及慢性血栓栓塞性肺动脉高压的临床研究”（编号：11411951100）

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张晓春，主治医师，从事肺循环和结构性心脏疾病研究。E-mail: zhang.xiaochun1@zs-hospital. sh.cn

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周达新，主任医师、博士研究生导师，从事肺循环和结构性心脏疾病研究。E-mail: zhou.daxin@ zs-hospital.sh.cn

2015-05-29）