精神分裂症伴2 型糖尿病抗氧化酶与空腹血糖的分析*

徐阿红 介 勇 罗碧明 薛志强 汪作为 林 萍 易正辉△

①中国.上海市虹口区精神卫生中心 200083 E-mail:ahongxud@163.com ②上海交通大学附属精神卫生中心(上海) 201108△通讯作者 E-mail:yizhenghui1971@gmail.com

抗精神病药物治疗是改善精神分裂症患者精神症状及降低住院率的主要方法。抗精神病药物影响血糖的代谢，能使有糖尿病倾向的患者糖耐量曲线发生改变［1］。孙红杰等研究发现，长期住院男性精神分裂症患者糖尿病发病率为10.9%［2］。精神分裂症中2 型糖尿病的患病率显著高于普通人群，至少是普通人群的2～4 倍［3］。柳宏宇等对长期住院的精神分裂症患者进行生活质量评定发现，伴有躯体疾病明显影响患者的生活质量［4］。因此，探讨精神分裂症患者并发糖尿病的机制有重要的现实意义。有研究发现，精神分裂症患者存在氧化应激，而氧化应激与高血糖有关，因此，提出假设:氧化应激可能是抗精神病药物引起糖代谢异常的中间机制之一。氧化应激的状况可以通过抗氧化酶的水平来反映，故本研究通过检测空腹血糖(FBG)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)来分析抗精神病药物引起糖代谢异常的中间机制。

1 对象与方法

1.1 对象

来自虹口区精神卫生中心2013年11月－2014年10月的精神分裂症伴2 型糖尿病患者。入组标准:符合DSM－Ⅳ精神分裂症诊断标准;年龄18～65 岁;符合WHO“糖尿病”诊断标准;诊断“精神分裂症”服用抗精神病药物后诊断“2 型糖尿病”;近3月内血糖稳定，未调整过降糖药物;近3月内病情稳定，未调整过抗精神病药物及合并MECT 治疗者;文化、受教育背景足以理解知情同意和研究内容。排除标准:患有严重心脑血管、肝脏、肾脏、血液等系统疾病;妊娠或哺乳期的女性。共67例，男性39例，女性28例，年龄18～65 岁，平均(53.88±9.41)岁。正常对照组来自招募的健康人群，排除标准:患有严重心脑血管、肝脏、肾脏、血液等系统疾病;物质滥用史。共59名，男性28名，女性31名，年龄18～65岁，平均(51.63±9.99)岁。患者组和对照组之间年龄(t = 1.30，P = 0.20)、性别(χ2= 1.46，P =0.23)的差异无统计学意义。本研究获得虹口区精神卫生中心伦理委员会的批准，研究对象对本研究签署知情同意书。

1.2 方法

①临床资料收集研究对象的人口学资料;②样本收集研究对象禁食10～12h，次日晨6:30～7:00取空腹静脉血5mL，放置4℃冰箱保存，凝固后离心，分离血清，置于-70℃冰箱保存;③标本检测过氧化氢酶(Catalase，CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione，GSH)活力均为海抚生实业有限公司提供的试剂盒，检测仪器为酶标仪:芬兰(Labsystems Multiskan MS)，仪器型号:352 型。洗板机:芬兰(Thermo Labsystems)，仪器型号:AC8。所有样本由同一人测定。测定过程严格按试剂盒说明书进行操作。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法在我院化验室完成，检测设备为日立7180 全自动生化分析仪。

1.3 统计处理

所有资料用Excel 输入，采用SPSS 16.0 进行分析。正态分布资料采用(±s)表示，正态分布的资料使用t 检验，计数资料用χ2检验，Pearson 相关分析，以P ＜0.01 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者组、对照组GSH、CAT 及FBG 的比较

患者组GSH 含量低于正常对照组，差异具有统计学意义，患者组CAT 含量低于正常对照组，差异具有统计学意义，患者组GSH 含量高于正常对照组，差异具有统计学意义，见表1。

2.2 Pearson 相关性分析结果

患者组Pearson 相关性分析表明，FBG 与GSH呈负相关;FBG 与GSH 呈负相关，见表2。

表1 患者组和对照组GSH、CAT 及FBG水平的比较(±s)

表1 患者组和对照组GSH、CAT 及FBG水平的比较(±s)

项 目 患者组 正常对照组t P GSH(ng/L)59.48±9.46 65.91±7.37 -4.28 0.000 CAT(U/L) 14.44±3.02 16.32±2.93 -3.54 0.001 FBG(mmol/L)8.76±0.50 5.53±0.31 18.92 0.000

表2 患者组FBG 与GSH、CAT 的相关

3 讨 论

氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指活性氧(Reactive oxygen species，ROS)和活性氮(Reactive nitrogen species，RNS)的产生与机体内抗氧化防御系统的清除之间失去平衡，导致RNS 和ROS 产生过多，损伤体组织细胞及蛋白和核酸等。氧化应激的指示剂包括损伤的DNA 碱基、蛋白质氧化产物、脂质过氧化产物。机体生理状态下存在防止自由基损伤的酶防御系统，包括超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(Catalase，CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione，GSH)等，这些酶会将超氧产物催化转化成氧气和水，保护机体免遭过氧化损害。

自从Cadet 于1986年首次将氧自由基概念引入多巴胺神经活动亢进假说后，氧化应激被作为精神分裂症的病理生理过程的关键生化系统进行深入研究。有多项研究发现，精神分裂症患者体内处于氧化应激过程。Dietrich 等［5］对发病持续5年以上的偏执型精神分裂症患者进行脂质过氧化产物的检测，发现精神分裂症患者存在自由基增多和抗氧化功能降低。晚期糖基化终产物(AGEs)被认为是氧化应激标志物。Kouidrat 等［6］对55例精神分裂症患者进行AGEs 检测，发现精神分裂症患者AGEs 明显高于正常对照组，提示精神分裂症患者存在脂质过氧化现象，也间接证明精神分裂症患者存在氧化应激。本研究发现，精神分裂症患者过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)明显较正常对照组降低，提示存在氧化应激，与上述结果一致。

有研究提示，氧化应激的产生可能由抗精神病药物引起。Wilmsdorff 等［7］为探讨抗精神病药物对机体产生的影响，为大鼠饲喂氯氮平和氟哌啶醇，维持12 周，结果发现，氯氮平组和氟哌啶醇组的大鼠体内丙二醛含量明显高于正常对照组，丙二醛是氧化应激的代谢产物，丙二醛升高提示氧化应激增加。Agostinho 等［8］对试验大鼠的脑组织进行研究发现，氯氮平和氟哌啶醇会加重氧化应激，因此提出抗精神病药物可能是一种潜在的氧化剂。polydoro 等［9］长期对研究大鼠服用氯氮平，研究发现，氯氮平能引起显著的抗氧化酶超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的降低，以及产生不同的氧化损伤。Türkez 等［10］在研究奥氮平对人血白细胞的作用时发现，奥氮平的浓度与白细胞的氧化状态有关，随着奥氮平药物浓度的升高，白细胞呈现的氧化应激状态越严重。

大量研究支持氧化应激与血糖升高有关［11］。本研究结果显示，患者组空腹血糖与GSH 及CAT明显相关。Jorgensen 等［12］发现，氧化应激是精神分裂症罹患2 型糖尿病的中介机制。氧化增加与血糖升高有关，可能机制与以下几方面有关:一方面氧化应激可以影响胰岛素信号转导通路，如激活核转录因子κB(nuclear transcription factor κB，NF－κB)信号通路，间接影响胰岛β 细胞功能，影响胰岛素分泌，促使患者血糖升高［13-15］。第二方面发现氧化应激还可直接损伤β 细胞，可以造成β 细胞脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的氧化损伤，进而影响胰岛素分泌，最终导致患者血糖升高。Jorgensen等［12］研究发现精神分裂症患者尿中脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)氧化损伤的代谢产物增加。第三方面氧化应激还损害β 细胞的线粒体结构，影响β 细胞的功能。F Mamdani 等［16］对精神分裂症患者的研究发现，氧化应激可以引起线粒体DNA 大片段缺失，增加活性氧物种(ROS)损伤，降低线粒体功能。三磷酸甘油醛脱氢酶(Glyceraldehyde 3－phosphate dehydrogenase，GAPDH)是线粒体电子呼吸链中参与ATP 合成的一种酶，Sakia 等［17］发现，ROS 中的过氧化氢能促使体外培养的胰岛β细胞产生氧化应激，氧化应激又可明显降低GAPDH的活性，使胰岛素分泌减少。而有研究发现，使用抗氧化剂来控制氧化应激可以促使β 细胞的功能恢复［18］。

对于精神分裂症伴有的糖尿病的干预方式，许洁等对合并有糖尿病的精神分裂症患者进行健康教育及行为干预，发现健康教育及行为干预可有效控制患者的血糖，并能提高患者的生活质量［19］。除此之外，研究发现抗精神病药物可能是一种氧化剂，可能引起氧化应激，导致机体抗氧化酶的下降，抗氧化能力下降，影响胰岛β 细胞功能，从而引起糖代谢异常。因此在改善抗精神病药物引起的糖代谢异常方面，抗氧化可能是一种新的思路。

［1］Clogd C E.The relationship between stress and the development of diabetic complication［J］.Diabetes Med，1991，8(2):146-150

［2］孙红杰，施玉梅，孙建华，等.长期住院精神分裂症男性患者合并糖尿病现况［J］.中国健康心理学杂志，2015，23(1):32-33

［3］Subramaniam M，Chong S A ＆ Pek E.Diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in patient with schizophrenia［J］.Canadian Journal of Psychiatry.2003，48(5):345-347

［4］柳宏宇，霍绪平，李喜泼.长期住院精神分裂症患者的生活质量评估［J］.中国健康心理学杂志，2014，22(1):12-14

［5］Dietrich－ Muszalska A，Malinowska J，Olas B.The oxidative stress may be induced by the elevated homocysteine in schizophrenic patients［J］.Neurochem Res，2012，37(5):1057-1062

［6］Kouidrat Y，Amad A，Desailloud R，et al.Increased advanced glycation end－ products(AGEs)assessed by skin autofluorescence in schizophrenia［J］.Psychiatr Res，2013，47(8):1044-1048

［7］von Wilmsdorff M，Bouvier M L，Henning U.Sex－dependent metabolic alterations of rat liver after 12－week exposition to haloperidol or clozapine［J］.Horm Metab Res，2014，46(11):782-788

［8］Agostinho F R，Jornada L K，Schroder N，et al.Effects of chronic haloperidol and/or clozapine on oxidative stress parameters in rat brain［J］.Neurochem Res，2007，32(8):1343-1350

［9］Polydoro M，Schroder N，Lima M N M，et al.Haloperidol－and clozapine－induced oxidative stress in the rat brain［J］.Pharmacol Biochem Behav，2004，78(4):751-756

［10］Türkez H，Togar B.The genotoxic and oxidative damage potential of olanzapine in vitr［J］.Toxicol Ind Health，2010，26(9):583-588

［11］Ajay Chaudhuri，Guilermo E，Umpierrez.Oxidative stress and inflammation in hyperglycemic crises and resolution with insulin:Implication for the acute and chronic complication of hyperglycemia［J］.Jourmal of Diabetes and Its Complication，2012，26(4):257-258

［12］Jorgensen A，Broedbaek K，Fink－Jensen A，et al.Increased systemic oxidatively generated DNA and RNA damage in schizophrenia［J］.Psychiatry Res，2013，209(3):417-423

［13］Drews G，Krippeit－Drews P，Dufer M.Oxidative stress and beta－cell dysfunction［J］.Pflugers Arch，2010，460(4):703-718

［14］Kajimoto Y，Kaneto H.Role of oxidative stress in pancreatic betacell dysfunction［J］.Ann N Y Acad Sci，2004，1011:168-176

［15］Valko M，Leibfritz D，Moncol J，et al.Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease［J］.Int J Biochem Cell Biol，2007，39(1):44-84

［16］Mamdani F，Rollins B，Morgan L.The somatic common deletion in mitochondrial DNA is decreased in schizophrenia［J］.Schizophr Res，2014，159(2-3):370-375

［17］Sakai K，Matsumoto K，Nishikawa T.Mitochondrial reactive oxygen species reduce insulin secretion by pancreatic β－cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2003，300(1):216-222

［18］Wolf G，Aumann N，Michallska M，et al.Peroxiredoxin Ⅲprotects pancreatic β－ cells from apoptosis［J］.Journal of Endocrinology，2010，207(2):163-175

［19］许洁，陈婷，朱静.健康教育及行为干预对精神分裂症合并糖尿病患者的效果观察［J］.中国健康心理学杂志，2012，20(12):1841-1843