三种抗精神病药物对精神分裂症患者孕酮的影响*

李 猛 孔德荣 朱俊敬 李文学 刘小俊 付慧鹏 殷 晓 赵青霞 赵中健 马闯胜 张丽霞 奈效祯 张淑芳 邱松伟 贾 娟

中国.河南省郑州市第八人民医院 450006 △通讯作者 E-mail:595803765@qq.com

利培酮、阿立哌唑和齐拉西酮是目前治疗精神分裂症最常用的二代抗精神病药物，但利培酮因其5－ HT2/D2 双重拮抗作用引起血清催乳素升高［1-2］，而催乳素升高可通过抑制下丘脑，影响脑内性激素水平的变化，致使月经延迟、月经量减少甚至闭经，是目前影响女性患者治疗依从性的主要原因之一;阿立哌唑作为多巴胺D2 受体的部分激动剂，理论上具有平衡多巴胺浓度的作用［3］，对女性内分泌影响较小;齐拉西酮与传统抗精神病药物相比，对代谢的影响较小［3］，一般作为对体重要求较高的年轻女性患者的常选药物之一。本研究通过采用上述三种抗精神病药物对女性精神分裂症患者进行治疗，比较其对疗效、副反应和孕酮水平的变化，为临床治疗和选择用药提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

随机选取2012年7月－2013年9月在我院门诊和住院的精神分裂症患者215例作为研究对象。入组标准:①符合ICD－10(《国际疾病分类》第十版)关于精神分裂症诊断标准;阳性与阴性症状量表(PANSS)进行评定精神症状，总分≥60 分;②女性，年龄18～45 周岁，病程≥1月，初中文化程度及以上;③入组前至少两周内未服用过任何抗精神病药物，至少半年内未服锂盐、丙戊酸盐、卡马西平等情感稳定剂，未使用单胺氧化酶抑制剂、三环类、四环类及5－羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物;④观察期间可根据情况使用普萘洛尔、苯海索、阿普唑仑等辅助药物，不允许使用其他抗精神病药物;⑤排除吸烟、酗酒、物质滥用、孕产及哺乳期妇女、严重躯体疾病、药物不良反应者以及不能顺利完成实验者。

根据时间先后顺序、单纯随机方法分为利培酮组75例，脱落15例，完成60例;阿立哌唑组69例，脱落9例，完成60例;齐拉西酮组71例，脱落11例，完成60例;选取我院健康职工志愿者30例。4组在年龄、病程和文化程度差异均无统计学意义(P＞0.05)。本研究获郑州市第八人民医院伦理委员会批准;所有受试者监护人均签署对本研究的知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 3组治疗开始时即分别给与利培酮片、阿立哌唑片和齐拉西酮片治疗。其中利培酮组1 周内加至(3～5)mg，平均剂量(3.96±0.84)mg;阿立哌唑组1 周内加至(15～30)mg，平均剂量(22.38±5.25)mg;齐拉西酮1 周内加至(60～160)mg，平均剂量(96.37±28.01)mg。

1.2.2 量表评定 分别于治疗前、治疗1、3、6 个月，采用PANSS 量表评定疗效、采用TESS 量表评定药物副作用。本量表评定均由两名经过培训的精神科医生独立完成，Kappa 值分别为0.91 和0.92。

1.2.3 标本采集与测定 标本采集:研究组分别在治疗前与治疗1、3 和6 个月后、经8～12h 禁食、于第2 天晨6:00～7:00 取空腹静脉血5ml 放置于4℃冰箱保存3h，待充分凝固后离心(3000r/min，10min)，分离血清，并储存于－20℃冰箱冷冻保存待测。同样方法抽取和保存对照组血液标本。

标本测定:采用美国BECKMAN COULTER 公司生产的ACCESS 型全自动微粒子化学发光免疫分析系统(试剂盒为该公司所配套，批内变异字数为4%，批间变异系数为7%;检测过程严格按照所提供的说明书进行)，测定血清孕酮(Prog)水平。

1.3 统计处理

所有资料采用IBM SPSS Statistics Version 21.0处理。组间采用单因素方差分析和独立样本t 检验。结果采用(±s)表示，计数资料采用卡方检验。所有的统计检验均为双侧检验，P ＜0.05 差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究组PANSS 评分比较

经单因素方差分析，3组组间PANSS 评分在治疗前和治疗1、3、6 个月差异均无统计学意义(P 均﹥0.05);3组组内PANSS 评分随治疗时间延长均逐渐下降，差异均有显著性(P 均＜0.001)，见表1。其中利培酮组、阿立哌唑组和齐拉西酮组组内各时点两两比较差异均有显著性(P 均＜0.001)。

2.2 研究组TESS 评分比较

3组组间各时点TESS 评分比较，治疗前、治疗1月差异均无统计学意义(P 均﹥0.05)，治疗3月、6月后利培酮组评分明显高于阿立哌唑组和齐拉西酮组，差异有统计学意义(F=3.120、P =0.047，F =3.167、P=0.045)。3组在治疗3月、6月时利培酮组与阿立哌唑组、齐拉西酮组比较均有统计学意义(t = 2.005、P = 0.047，t = 2.041、P = 0.044;t =2.221，P=0.028，t=2.210、P=0.029)，阿立哌唑组与齐拉西酮组无统计学意义。

表1 3组PANSS 评分比较结果(±s)

表1 3组PANSS 评分比较结果(±s)

组 别 治疗前 治疗1 个月治疗3 个月治疗6 个月F P 001阿立哌唑组 88.35±16.52 65.97±12.41 49.77±10.79 45.88±8.57 387.953 ＜0.001齐拉西酮组 92.37±12.87 64.65±9.39 50.90±8.75 46.90±7.91 356.104 ＜0.001 F 1.085 0.365 1.476 1.099 P 0.340 0.695 0.231 0.335利培酮组 90.83±15.59 64.28±12.02 48.02±8.02 44.78±6.90 359.511 ＜0.

3组各组内随治疗时间延长评分明显升高，差异均有显著性(P 均＜0.001)。3组组内两两比较显示:利培酮组治疗前与治疗1月、3月、6月差异均有显著性(t=11.909，13.780，14.569;P ＜0.001)，治疗1月与治疗3月、6月差异有统计学意义(t =2.513、P=0.015，t=3.077、P=0.003)，治疗3月与6月差异无统计学意义;阿立哌唑组治疗前与治疗1月、3月、6月差异均有显著性(t =12.672，13.908，14.619;P ＜0.001)，治疗1月与6月差异有统计学意义(t =2.065，P =0.043)，治疗1月与3月、3月与6月差异无统计学意义;齐拉西酮组治疗前与治疗1月、3月、6月差异均有显著性(t = 14.060，13.312，13.967;P ＜0.001)，治疗1月与3月、6月差异有统计学意义(t =2.518、P =0.015，t =2.820、P=0.007)，治疗3月与6月差异无统计学意义，见表2。

其中利培酮组有13例出现月经延迟或月经量明显减少，而阿立哌唑组和齐拉西酮组分别只出现5例和7例月经延迟现象。

表2 3组TESS 评分比较结果(±s)

表2 3组TESS 评分比较结果(±s)

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表3 3组治疗前后Prog(ng/ml)水平的比较(±s)

表3 3组治疗前后Prog(ng/ml)水平的比较(±s)

组 别 治疗前 治疗1 个月治疗3 个月治疗6 个月F P 001阿立哌唑组 0.89±0.65 1.10±0.78 1.14±0.76 1.16±0.76 68.671 ＜0.001齐拉西酮组 0.84±0.58 1.00±0.71 1.03±0.69 1.04±0.70 130.519 ＜0.001健康对照组 1.25±0.74 1.25±0.74 1.25±0.74 1.25±0.74 F 3.645 3.671 4.835 5.105 P 0.014 0.013 0.003 0.002利培酮组 0.84±0.52 0.79±0.48 0.77±0.44 0.76±0.43 8.808 ＜0.

2.3 治疗前后血清孕酮水平比较

利培酮组、阿立哌唑组和齐拉西酮组在治疗前和治疗1月，孕酮水平明显低于正常对照组，组间时点比较差异有统计学意义(F =3.645、P =0.014，F=3.671、P=0.013)，在治疗3月、6月差异有显著性。其中在治疗前利培酮组、阿立哌唑组和齐拉西酮组两两比较差异均无统学意义(t =-0.441、P =0.660，t=-0.022、P=0.983，t =401、P =0.689)，而3组均明显低于健康对照组，两两比较差异均有统计学意义(t =-3.409、P = 0.003，t =-2.380、P =0.019，t =-2.851、P =0.005);治疗1月，利培酮组与阿立哌唑组、健康对照组比较差异均有显著性(t=-2.639、P =0.009，t =-3.589、P =0.001);治疗3月、6月，利培酮组与阿立哌唑组、齐拉西酮组、健康对照组比较差异均有统计学意义(t =-3.285、P =0.001，t=-2.497、P=0.014，t =-3.876、P ＜0.001;t=-3.505、P = 0.001，t =-2.569、P = 0.011，t =-3.903、P ＜0.001);治疗1月、3月和6月，阿立哌唑组、齐拉西酮组孕酮水平逐渐升高，与健康对照组比较无统计学意义。

3组组内治疗前后经多因素方差分析，差异均有显著性(P 均＜0.001)。3组组内两两比较显示，利培酮组孕酮水平逐渐下降，其治疗前与治疗1月、3月、6月差异均有显著性(t =2.741、P =0.008，t =3.464、P=0.001，t=3.390、P=0.001)，治疗1月与6月差异有统计学意义(t=2.222，P =0.030)，治疗1月与3月、3月与6月差异无统计学意义;阿立哌唑组孕酮水平逐渐升高，其治疗前与治疗1月、3月、6月，治疗1月与6月差异均有显著性(t =-8.498，-9.821，-9.732，-3.192;P ＜0.01)，治疗1月与3月、3月与6月差异均有统计学意义(t =-2.236、P=0.022，t =-2.463、P =0.017);齐拉西酮组孕酮水平也逐渐升高，其治疗前与治疗1月、3月、6月差异均有显著性(t=-5.295，-5.616，-6.031;P ＜0.001)，治疗1月与6月差异有统计学意义(t=-2.238，P=0.029)，见表3。

3 讨 论

本研究显示，利培酮、阿立哌唑和齐拉西酮治疗女性精神分裂症在6月末的PANSS 评分差异无统计学意义，疗效相当。TESS 评分显示，各组在治疗3月和6月时评分趋于稳定，差异无统计学意义;而3组间在治疗3月和6月时差异有统计学意义，显示利培酮组副反应明显高于阿立哌唑组和齐拉西酮组，这其中主要与利培酮所致闭经或月经延迟的影响有关。

孕酮是维持月经周期的重要激素之一，与雌激素一起维持着子宫内膜的生长并随其变化而变化。本研究显示孕酮在治疗前，研究组与健康对照组比较明显降低(F =3.645，P =0.014)，显示精神分裂症患者本身的孕酮水平低于健康人群。这同时与陈海支［4］等研究认为精神分裂症患者本身低下的雌激素水平，共同构成了月经延迟甚至闭经的危险因素。本研究显示利培酮组在治疗1月、3月、和6月后，孕酮水平逐渐下降(F=8.808，P ＜0.001)，与于靖等［5］的研究结果相符，但与谢国军等［6］的研究结果相反。因为利培酮可引起大脑皮层功能紊乱，致血清催乳素水平升高［7-9］，故可以推测:高催乳素通过影响垂体－下丘脑－性腺轴系统抑制雌激素和孕酮的释放，结合精神分裂症患者本身雌激素［4］和孕酮水平低下，从而导致了月经延迟甚至闭经。

本研究同时显示，经过阿立哌唑和齐拉西酮治疗的女性精神分裂症患者，随着治疗时间的延长，孕酮水平在1月、3月和6月与健康对照组比较差异无统计学意义，提示随着患者精神症状的好转，孕酮水平逐渐趋于正常水平。国内外［8-11］研究结果均显示，阿立哌唑可降低精神分裂症患者血清催乳素水平、齐拉西酮则对此无明显影响，与本研究中经过阿立哌唑和齐拉西酮治疗的女性出现月经延迟甚至闭经的例数明显少于利培酮组的结果基本相符。

综上所述，利培酮、阿立哌唑和齐拉西酮对女性精神分裂症患者疗效相当，但阿立哌唑和齐拉西酮的副反应要明显优于利培酮，安全性更高，这主要表现在对月经的影响方面。女性精神分裂症患者本身可能存在孕酮水平下降的基础，但经过阿立哌唑和齐拉西酮治疗后，其水平会逐渐升高并接近于正常健康人群。

但孕酮在排卵期和黄体中期会出现两个高峰，故本研究在测量孕酮浓度时尽量选择在卵泡早期以求测量结果具有可比性、尽量减小测量值的离散度，但对于受药物影响致月经周期紊乱者则不再区分。所以离散度相对较大，需要在以后的研究中进一步完善试验设计和方法。

［1］Andrezina R，Josiassen R C，Marcus R N，et al.Intramuscular aripiprazole for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder:A double－blind，placebo－controlled comparison with intramuscular haloperidol［J］.Psychopharmacology，2006，188(3):281-292

［2］吉中孚.多巴胺受体部分激动剂阿立哌唑药理作用与临床应用［J］.中国新药杂志，2005，14(5):629-631

［3］(英)斯塔尔(Stahl S.M)著.于欣，司天梅译.精神药理学摘要:处方指南［M］.2 版.北京:北京大学医学出版社，2009:34-38，450-454

［4］陈海支，钱敏才，沈鑫华，等.生殖激素水平对女性精神分裂症患者利培酮所致月经延迟的影响［J］.中华精神科杂志，2011，44(3):151-154

［5］于靖，王传跃，林守清，等.利培酮对女性精神分裂症患者神经内分泌的影响［J］.中国神经精神疾病杂志，2003，29(6):445-447

［6］谢国军，吴晓霞，刘锐，等.精神分裂症性激素水平的影响因素分析［J］.中国健康心理学杂志.2011，19(12):1413-1416

［7］李颖，高靖捷.抗精神病药物对女性患者内分泌系统的影响［J］.检验医学与临床，2007，4(8):762-763

［8］陈海支，钮富荣，钱敏才，等.加用阿立哌唑对利培酮所致精神分裂症男性患者高催乳素血症的影响［J］.中华精神科杂志，2009，42(4):224-227

［9］王伟，王军，罗新，等.利培酮联合小剂量阿立哌唑治疗精神分裂症的临床对照研究［J］.中国健康心理学杂志，2014，22(7):964－966

［10］纪菊英，宋梓祥，徐乐平，等.阿立哌唑治疗利培酮所致精神分裂症女性患者高催乳素血症的研究［J］.中华精神科杂志，2008，41(3):169-171

［11］Shim J C，Shin J G，Kelly D L，et a1.Adjunctive treatment with adopamine partial agonist，aripiprazole，for antipsychotic－induced hyperprolactinemia:A placebo－controlled trial［J］.Am J Psychiatry，2007，164(9):1404-1410