rTMS 与利培酮治疗阿尔茨海默病患者精神行为症状的疗效观察*

杨婵娟 张若曦 方雅秀 王丹逢 韩海英 刘文滔 谭 燕

中国.广东省广州市脑科医院 510370 E-mail:yangwang2004@126.com △通讯作者 E-mail:ty－2000@163.com

阿尔茨海默病(AD)是一种最常见的神经退行性疾病。阿尔茨海默病患者中，各个阶段约有50%～90%会出现精神行为症状(BPSD)［1-2］。BPSD 给AD 患者的照料带来极大困难，也是AD 患者就诊的主要原因。近年来非典型抗精神病药用于治疗老年痴呆的BPSD，一部分患者显示出较好的疗效和耐受性，如:利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑等［3-4］。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种新型神经电生理技术。已经有较多的研究表明，rTMS 可以改善分裂症、躁郁症患者的精神症状，在帕金森病及脑卒中患者的功能康复方面rTMS 也有比较肯定的疗效［5］。本研究试图通过比较接受重复经颅磁刺激和利培酮治疗的AD 患者精神行为症状改善，企图寻求一种除抗精神病药外的对AD 患者BPSD 的治疗途径。

1 对象与方法

1.1 对象

2012年4月－2014年4月期间广州市精神病医院门诊或住院的轻中度AD 患者。入组标准:①符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第四版(DSM－IV)诊断为“很可能AD”(Probable AD)［6］;②病情程度轻、中度的患者，即中学以上:11 分≤简明精神状态检查(MMSE)总分≤24 分;小学文化程度:8分≤MMSE 总分≤20 分;文盲:5 分≤MMSE 总分≤16 分;临床痴呆量表(Clinical Dementia Rating，CDR)［7］评分为1～2 分;③Hachinski 缺血指数量表(Hachinski Ischemic Score，HIS)评分≤4 分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)17 项HAMD 评分≤17 分;④患者均具备头颅MRI 影像学资料及必要的实验室检查如血常规、血糖、肝及甲状腺功能检查、叶酸及维生素B12测定等;⑤本人或其监护人在试验前签署知情同意书。排除标准:①血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆、帕金森病痴呆及中枢神经系统其他疾患如脑肿瘤、多发硬化、脑炎、癫痫、正常颅压脑积水等所致痴呆;代谢及营养缺乏疾病所致痴呆如甲状腺功能异常、持续性低血糖、维生素B12缺乏、叶酸缺乏等;酗酒、药物滥用及其他已知可能导致痴呆的疾病;②1 个月内有新发脑缺血、脑出血或脑外伤等;有新发现肿瘤、肿瘤进展期或晚期;③严重肢体功能障碍、严重听力下降、失语、失读等不能配合量表检查的情况;④有严重心脏病及植入心脏起搏器者;⑤磁过敏反应严重者。

共有45例患者符合入组标准并接受为期6 周的重复经颅磁刺激或利培酮治疗，其中研究组有20例:男性8例，女性12例，年龄56～78 岁，平均年龄(66±5.6)岁，病程1～6年，平均(3.35±2.36)年;对照组25例:男性11例，女性14例，年龄55～76岁，平均年龄(65±6.2)岁，病程1～6年，平均(3.23±2.15)年。两组基线差异均无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 采用常规胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐每日5mg)治疗，研究组接受rTMS 治疗，TMS治疗仪采用武汉依瑞德公司生产(CCY－ IA 型)，Y125 型(圆形)刺激线圈，线圈置于距离刺激区域(左侧前额叶)1cm 处，与头皮相贴，刺激频率:5HZ，刺激强度:60% MT，刺激时间:3s，刺激间歇时间:2s，每天串刺激总数1000 串，每次治疗总时间30min，1 次/d，5 次/w，连续2 周后间隔2 周，再继续2 周，共20 次持续6 周。对照组接受每日0.5～2mg的利培酮(西安杨森制药生产，商品名维思通)治疗。

1.2.2 评定方法 分别在治疗前及治疗2 周和6周后，由经过培训的研究人员对患者进行神经精神科问卷(Neuropsychiatric Inventory，NPI)［8］、MMSE评分等，采用治疗中需要处理的不良反应症状量表(TESS)评分和心电图、脑电图等检查评估不良反应。每次治疗前及治疗结束时测心率、血压。神经精神科问卷(NPI)评价痴呆患者12 个方面的精神行为症状(妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑、欣快、淡漠、脱抑制、易激惹、异常的运动行为、睡眠夜间行为和食欲进食障碍)，由知情者提供患者最近1 个月的表现，每个症状评分≥1 分则认为有该症状，NPI的评分为频度1～4 分，严重程度1～3 分，总分为频度得分X 严重程度得分。

1.3 统计处理

采用SPSS 17.0 统计软件包进行相关统计，计量资料以(±s)表示。以P ＜0.05 有统计学意义。两组之间的比较采用独立样本的t 检验，前后之间的比较采用配对t 检验。

2 结 果

2.1 NPI 评分比较

统计两组在治疗前、治疗2 周及6 周后的NPI评分，发现研究组与对照组完成6 周治疗后NPI 症状总分下降，两组间对照无统计学差异，两组内前后比较精神行为症状改善有统计学意义，见表1。

表1 两组治疗前后NPI 症状总分比较(±s)

表1 两组治疗前后NPI 症状总分比较(±s)

注:☆为治疗6 周后与治疗前对比，下同

评定时间rTMS组(n=20)利培酮组(n=25)t P治疗前 27.6±4.3 28.3±2.5 0.68 ＞0.05治疗2 周后 23.2±3.6 22.8±2.8 0.42 ＞0.05治疗6 周后 16.6±6.4 15.4±5.8 0.66 ＞0.05 t☆ 12.18 2.29 P☆ ＜0.05 ＜0.05

表2 两组治疗前后MMSE 评分比较(±s )

表2 两组治疗前后MMSE 评分比较(±s )

评定时间rTMS组(n=20)利培酮组(n=25)t P治疗前 8.8±6.1 8.5±5.4 0.17 ＞0.05治疗2 周后 9.1±2.6 9.4±4.3 0.92 ＞0.05治疗6 周后 13.8±6.8 13.3±6.2 0.26 ＞0.05 t☆ 2.45 2.92 P☆ ＜0.05 ＜0.05

2.2 MMSE 评分比较

统计两组治疗前、治疗2 周和6 周后进行MMSE 评分，两组对照比较，无统计学意义(P ＞0.05)，两组内治疗6 周后与治疗前对比差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表2。

2.3 安全性

rTMS组所有患者在治疗过程中均无痫性发作，亦未发生其他严重不良事件;心率、血压治疗前后无明显变化;心电图改变无临床意义。rTMS组有2例难以忍受刺激的声音，未经治疗难受症状逐渐消失，并能坚持继续治疗。利培酮组出现头晕头痛、嗜睡各1例，静坐不能2例，均能耐受而未行特殊处理。

3 讨 论

阿尔茨海默病患者的精神行为症状(BPSD)可以表现为:人格改变、抑郁、幻觉、妄想、躁狂、行为问题，攻击敌意以及身份识别错误等。由于BPSD 的出现严重降低了患者和照料者的生活质量，并且进一步加重了患者认知功能下降［9-10］，因此BPSD 往往是AD 患者被送入医院求治的一个重要原因。目前AD 患者精神行为障碍的发病机制尚不明确，其病理改变除胆碱能神经元脱失外，去甲肾上腺素减少、5－羟色胺和多巴胺改变可能也参与其中。

已经有较多临床试验表明，抗精神病药物如:利培酮，喹硫平、奥氮平等对AD 患者BPSD 有改善作用，也是国内首选方案［3-4，11］。然而AD 患者常合并多种内科疾病，对传统抗精神病药物治疗存在较多禁忌症，患者依从性较差，药物难以起到预想的效果，因此临床上也在寻找非药物治疗的方法［12］。

目前非药物治疗方法有:照料者干预、环境干预、行为干预、支持性心理治疗、多感官刺激治疗、技能训练、音乐治疗(稳定情绪)、重复经颅磁刺激等［9-10，13］。1985年Barker 等首次将磁刺激技术引入中枢神经系统，开创了神经系统临床神经电生理诊检的新纪元［14］。重复经颅磁刺激(rTMS)是在TMS基础上发展起来的新的神经电生理技术，通过改变大脑局部皮质的兴奋性，改变皮质代谢及脑血流来达到治疗神经系统疾病的目的，通过改善患者脑组织的可塑性促进功能恢复［15］。其优点是在神经元不应期也能够进行刺激，从而加强治疗效果。此外，rTMS 对脑内神经递质及其传递包括5－ HT、DA、NMDA 及GABA 等受体及调解神经元兴奋性的基因表达有明显影响，并可持续一段时问，这些也可能是rTMS 调节脑功能状态的机制之一［16-17］。目前的众多研究表明，rTMS 对分裂症患者的幻听、抑郁症患者的抑郁症状，强迫症患者的强迫症状均有改善作用［18-20］。

本研究通过对20例接受rTMS 治疗与25例接受利培酮治疗的AD 患者的临床疗效观察，发现经过6 周的治疗，两组患者的精神行为症状有改善，NPI 评分治疗前后对比下降有统计学意义，而两组间比较则没有发现统计学意义的差异。本研究的数据提示重复经颅磁刺激对AD 的精神行为症状有改善作用且疗效与利培酮相当，而且副反应并没有增加。提示rTMS 可能是一种比较有效的改善AD 患者行为与精神症状的治疗方式。另由于本研究样本数量较少，治疗时间不长，要说明rTMS 是一种与抗精神病药物疗效相当的治疗方式，还需要在今后的研究中增大样本量，探索不同频率、不同刺激点对AD 患者精神行为症状的作用。

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