二氧化钛纳米粒子的合成及其在肿瘤治疗中的应用

王　敏, 周治国, 杨仕平

(上海师范大学 生命与环境科学学院,上海 200234)

二氧化钛纳米粒子的合成及其在肿瘤治疗中的应用

王敏, 周治国, 杨仕平

(上海师范大学 生命与环境科学学院,上海 200234)

摘要:二氧化钛作为一种重要的无机材料,被应用于各个领域,尤其是在生物医学领域的应用越来越受到广泛关注.主要综述了二氧化钛纳米材料的主要合成方法及其在肿瘤治疗方面的应用.其合成方法主要有气固液相法三大类,其中主要介绍了液相合成法中的溶胶—凝胶法、水热法、溶剂热法、微乳液法.并且进一步介绍了其在肿瘤治疗方面的光动力学、光热及声动力学疗法原理及应用实例.最后总结及展望了二氧化钛纳米材料在生物医学方面的应用前景.

关键词:二氧化钛; 液相合成; 肿瘤治疗; 光学疗法

0引言

自然界中,二氧化钛主要有板钛矿型、锐钛矿型和金红石矿型三种晶型[5].金红石矿是热力学最稳定的相,而无数研究已证明锐钛矿的光催化活性比金红石矿的高,且锐钛矿在纳米晶二氧化钛中处于主导地位.板钛矿由于表面自由能比金红石矿低,所以是低温稳定相并且通常是由二氧化钛的多相混合物得到的[6].结构上,板钛矿型属斜方晶系,锐钛矿型和金红石矿型属正方晶系,二者都是相互连接的TiO6八面体结构.它们的差别在于八面体的畸变程度和八面体间相互连接的方式,而正是这种结构上的差异导致了这两种晶型截然不同的质量密度和电子能带结构.锐钛矿晶体的禁带宽度大约在3.2 ev,金红石相大约为3.0 ev,且它们的最大吸收波长分别为387和413 nm.一般用于抗癌治疗的主要是锐钛矿型和金红石矿型,且锐钛矿型的抗癌活性最高[7].

而且,近年来关于二氧化钛在生物医学领域方面的应用研究也倍受关注.纳米二氧化钛在紫外光(h≥3.2 eV)照射下,产生的活性氧及空穴等组分能对肿瘤细胞内外的生物大分子产生强氧化作用,从而能够有效地杀伤癌细胞[8].此外,由于纳米二氧化钛能被正常组织内血管周围的巨噬细胞所吞噬,不会产生白细胞减少等毒副作用,因而它可能将成为最具前途的抗癌光敏药剂之一.

1二氧化钛纳米材料的制备

二氧化钛纳米材料作为一种新型的高性能材料,被广泛应用在各个领域中,其制备方法的研究也较为广泛.目前制备二氧化钛纳米材料的方法主要有气相法、固相法和液相法三大类.

1.1　气相法

TiO2纳米材料的气相合成方法主要包括物理气相沉积法、化学气相沉积法.其中化学气相沉积法又包括气相氧化法、气相分解法、气相水解法及气相氢氧火焰水解法.气相法由于反应温度高,因此具有成核速度快、产品结晶度高、纯度高、生成粒子团聚少、粒径易控制等优点.但这种合成方法过程较短,自动化程度高;且因该合成过程温度较高,腐蚀严重,设备材质要求较严,对工艺参数控制要求精确,产品成本较高[9].施利毅、李春忠[10]等利用N2携带TiCl4蒸气,将其预热到435 ℃后经套管喷嘴的内管进入高温管式反应器,O2经预热到870 ℃后经套管喷嘴的外管也进入反应器进行反应,利用粒子捕获系统捕获生成的二氧化钛纳米颗粒,其粒径和形态可控,催化活性较高.

1.2　固相法

固相法合成纳米粒子是利用固态物料热分解或发生化学反应而制备的.此方法一般具有界面扩散的特点,并且通常需要将固体粉碎后方可用于制备.TiO2纳米材料的固相合成方法主要有氧化还原法、热解法和反应法.比较常用的是偏钛酸盐热解法制备纳米二氧化钛.此方法制得的二氧化钛纳米材料粒径分布较宽,工艺简单,操作易行,可批量生产.章金兵、许民[11]等以TiOSO4·2H2O和Na2C2O4为原料,在室温固相中合成了草酸氧钛前驱体,然后再通过500 ℃的高温热分解2 h,经纯化后即可得到纳米二氧化钛.

1.3　液相法

目前,制备TiO2纳米材料应用最广泛的方法是利用各种前驱体的液相合成法.这种方法的优点是:容易控制成核、原料来源广泛、成本较低、设备简单、便于大规模生产且可制得高纯度的纳米复合氧化物.但是产品粒子的均匀性比较差,在干燥和煅烧过程中易发生团聚.液相法通常是选择可溶于水或有机溶剂的金属盐类然后使金属盐以离子或分子状态均匀溶解在溶剂中,再选择一种合适的沉淀剂或采用蒸发、结晶、升华、水解等过程,将金属离子均匀沉淀或结晶出来,再经过脱水或热分解制得粉体.近些年应用最普遍的液相制备方法主要包括溶胶—凝胶法、水热法、溶剂热法和微乳液法.

1.3.1溶胶凝胶法

溶胶凝胶法是1980年代兴起的一种制备纳米材料的湿化学方法,也是液相合成制备二氧化钛的典型方法,在溶胶凝胶过程中,含钛前驱体(通常是无机金属盐或金属有机化合物)经过水解和聚合反应形成TiO2胶状悬浮体或溶胶.目前使用最广泛的前驱体是Ti(OEt)、Ti(i-PRO)、Ti(n-BuO)、Ti(SO)2和TiCl4.若为了得到结晶度较高的TiO2,一般需要将水解产物煅烧处理,再经研磨,最终得到纳米级TiO2粉体.

Antonelli和Ying[12]采用改进的溶胶凝胶法第一次合成了热稳定的介孔填充的二氧化钛纳米粒子.此方法以三异丙氧基乙酰丙酮钛作为前驱体,在有磷酸盐表面活性剂的pH为3~6的溶液中发生水解反应并且在80 ℃陈化2 d,即可得到六方填充的二氧化钛介孔结构.

Baiju和Shukla[13]等通过用溶胶凝胶法以钛丙醇盐作为前驱体,在无水乙醇中制备了无定形TiO2粉末.并且通过控制钛丙醇盐与水的摩尔比,在400~800 ℃高温下煅烧,可以得到不同形貌、晶型、尺寸、比表面积及相结构的TiO2介孔纳米晶粉末.

Santos和Faria[14]等以四异丙醇钛为前驱体,采用溶胶凝胶的合成方法,经过水热处理及后期的干燥煅烧即可得到TiO2纳米晶粉末.

1.3.2水热法

水热法是一种常用的制备微粒的方法,通常是在一个内含聚四氟乙烯内衬的钢制高压水热釜中在一定的温度和压力下进行水相反应,通过控制前驱体中的水或有机溶液的温度和压力进行反应.水热法中使用最普遍的前驱体是Ti(SO4)2、H2TiO(C2O4)2、钛的卤化物和钛酸丁酯等.通过使用不同的溶剂和表面活性剂,水热法还可以合成各种形貌的纳米TiO2,如颗粒状、棒状、线状、管状等形貌.研究中发现,当反应前驱物为四氯化钛和盐酸时,在用水热法制备TiO2纳米材料时,可以通过改变反应条件,如反应温度、压力及浓度,得到不同形貌的纳米材料,如颗粒状、棒状、花朵状和片状.且影响产物形貌最重要的因素是反应压力.

Cheng和Ma[15]等在不同的水热合成条件(TiCl4浓度、温度、pH、矿化剂)下,以TiCl4为原料合成了不同晶型、形貌和粒径大小的TiO2纳米产物.结果表明:当TiCl4浓度大于0.5 mol/L,采用SnCl4或是 NaCl作为矿化剂,在220 ℃反应2 h,可得到平均粒径为20 nm金红石型TiO2;而当反应溶液的pH>7,在220 ℃反应2 h,可得到平均粒径为10 nm锐钛矿型TiO2.

Kolen′ko和Kovnir[16]等通过将TiO2·nH2O与NaOH水溶液混合然后将它们放置在水热釜中在110,160,200 ℃反应20 h,然后通过离心及去离子水洗涤几次再经500 ℃的热处理6 h及恒温煅烧10 h即可得到TiO2纳米棒.而且通过调整反应温度及后期的处理条件(是否用HCl处理,恒温退火的气氛),可以得到不同形貌、晶型及结构的TiO2纳米棒.

吕玉珍和汪乐锋[17]等利用水热法将一定量0.05 mol/L草酸钛钾的水溶液与适量的过氧化氢水溶液以摩尔比为1∶200混合,并用盐酸溶液调整混合溶液的pH值.待混合溶液反应完全后继续搅拌一定时间.然后将所得混合溶液转移至反应釜中,在150 ℃加热处理0.5~5 h,然后停止加热.待自然冷却后,过滤分离出固体沉淀物,并用无水乙醇和去离子水洗涤沉淀多次,再在70 ℃条件下烘干即可得到粉末样品.他们利用简单温和的水热法在制备出带状二氧化钛纳米花结构的基础上,通过调整混合溶液的搅拌时间和水热反应时间,在不使用任何表面活性剂的条件下,实现了对反应体系中气泡模板和产物形貌的调控,获得了花状二氧化钛纳米棒结构.

1.3.3溶剂热法

溶剂热法是近20年来发展起来的一种重要的的无机晶体材料的合成方法,它与水热法很相似,但所用溶剂为非水有机溶剂,因而合成的性质和特点同普通水热法仍有较大差异,而且所适用的体系也不同.溶剂热法是指在反应管中,以水或甲醇、乙醇等非水溶剂为介质.加入反应物然后加热到一定温度,致使反应体系内部处于高温高压状态.在这样特殊的反应条件下,反应物将发生一些奇妙的反应,生成通常反应条件下不能生成的产物,进而得到具有特殊组成和形貌的纳米材料.与水热法相比,溶剂热法有许多优点,例如:其合成工艺简单、易于操作;可供选择的反应溶剂范围十分广泛,可以选择具有不同理化性质的溶剂来进行反应,因而使反应的可控自由度增加了;能够直接获得结晶度高、分散性好、纯度高、粒径大小可控的纳米粉体材料;反应温度更高,能更好地控制TiO2纳米颗粒的大小、形态分布和晶型且用不同的表面活性剂可以调整生成纳米棒的形貌.

Yang和Liu[18]等采用溶剂热的合成路线以TiF4和2-异丙醇合成了具有优越光催化性能的高达64%含量的{001}面的单晶锐钛矿型TiO2纳米片.

Li[19]等在碳纳米管模板上以TiOSO4为前驱体,在醇溶液中用溶剂热法在110 ℃高压反应釜中反应48 h,再高温煅烧4 h以除去碳纳米管模板及其他的有机成分残留,即可得到尺寸大约为360~400 nm.介孔TiO2纳米管.该纳米管是形貌可控的且有很好晶纹的锐钛矿相,并具有相当高的苯酚降解活性.

Yin和Wu[20]等利用溶剂热法将 H2Ti4O9·0.25H2O分散在甲醇乙醇等有机溶剂中,然后在不锈钢反应釜中在合适的温度下反应1 h,再经过过滤洗涤真空干燥得到了纤维状TiO2.

1.3.4微乳液法

微乳液法制备纳米二氧化钛是近年来才发展起来的一种方法.微乳液是指热力学稳定分散的互不相溶的液体组成的宏观上均一而微观上不均匀的液体混和物.该法的制备原理是在表面活性剂作用下使两种互不相溶的溶剂形成一个均匀的乳液.利用这两种微乳液间的反应可得到无定型的二氧化钛,经煅烧、晶化得到二氧化钛纳米晶.此法得到粒子形貌多样、纯度高、粒度小而且分布均匀.但稳定微乳液的制备较困难,因此,此法的关键在于制备稳定的微乳液.

Gao和Wang[21]等采用微乳液法以四钛酸为原料以F127为模板在水、环己烷、正丁醇等系统中反应,然后在高温下煅烧以除去模板即可得到介孔TiO2.此方法合成的TiO2具有较高的比表面积、均匀的粒径及较好的光催化活性和较高的甲基橙降解率.

2二氧化钛纳米材料的生物医学应用

2.1　光动力学治疗方面的应用

二氧化钛纳米材料除具有普通纳米材料的特性外,还具有好的生物相容性、光催化活性、稳定的医疗性能,因而其在生物医学尤其是光动力治疗肿瘤方面的应用前景十分广泛.

2.1.1光动力学治疗机理

当在水溶液中时,便产生大量的活性氧系列粒子如羟基自由基、超氧离子、单线态氧等.羟基自由基通常被认为是活性最强的,因此它能够诱导发生肿瘤细胞的氧化性损伤反应[24].而单线态氧虽然不属于自由基,但它也能够诱导产生氧化性损伤,它可与不饱和脂肪酸反应产生超氧化物反过来又激发了脂质的超氧化过程;此外,它还可以与细胞核内的核苷酸反应产生相应的氧化产物以阻碍细胞增殖[25].

2.1.2光动力学治疗实验性研究

Lagopatia和Kitsiou等[26]用溶胶—凝胶法合成了纳米结构的TiO2溶胶,并用此纳米溶胶培养MCF-7和MDA-MB-468乳腺癌上皮细胞.然后使用UV-A (波长350 nm)照射20 min,随即分析该纳米溶胶对细胞周期及活性的影响.结果表明:MCF-7的细胞周期不受任何影响,MDA-MB-468的细胞周期则受到明显影响,呈现明显的诱导性凋亡和死亡;大约50%~60%的MCF-7的细胞失去活性,而75%~85% 的MDA-MB-468的细胞失去活性.这一结果表明紫外线照射下的TiO2纳米溶胶对恶性MDA-MB-468癌细胞的影响更大,可以显著的诱导MDA-MB-468癌细胞出现凋亡及死亡.而且这一抗癌凋亡过程与胱天蛋白酶3介导的PARP分解有关.并且通过调整TiO2纳米粒子的粒径或是表面结构及组成或使用可见光来产生诱导激发等条件来进一步优化光动力癌症治疗也是可能的.

Hu和Huang[27]等用Ti(OC4H9)4和氧化石墨烯合成了氧化石墨烯二氧化钛复合物.此复合物与没有修饰的二氧化钛相比,具有优越的可见光吸收及光催化性能.而且无论是在细胞自由状态下还是在体内,氧化石墨烯二氧化钛在可见光照射后都能够产生活性氧系列粒子.检测发现细胞内的线粒体膜电位、细胞活性、超氧化物歧化酶过氧化氢酶的活性都出现明显的降低同时伴随着丙二醛量的增加,而且细胞凋亡蛋白酶的活性明显增强,这些都诱导着肿瘤细胞的凋亡.总的结果表明氧化石墨烯二氧化钛复合物具有杰出的光动力抗癌活性而没有暗细胞毒性.

Yamaguchi和Kobayashi等[28]用不同浓度的聚乙二醇(PEG)修饰具有水分散性的新奇二氧化钛纳米粒子来孵育单层和球形的C6细胞,在紫外光照射下,超过90%的细胞出现死亡及生长抑制.这一研究结果表明新合成的光激发的TiO2-PEG 具有抗癌活性,而且利用该纳米粒子来进行的光动力学治疗可用于胶质瘤的新奇治疗策略.

2.2　光热力学治疗的应用

近年来,与传统手术治疗相比,基于无机纳米材料和近红外光的热疗技术具有很多优势,因而受到广泛关注.热疗的优势主要有廉价、预期的发病率和死亡率的降低、适合实时成像指导及其非侵入性的特点适合对门诊病人进行烧蚀程序.与目前应用于临床的光动力学治疗一样,热疗也是将光与药物结合导致靶向组织的选择性损伤.但是它又与光动力学治疗有区别,热疗主要是利用热量而光动力学治疗是利用活性氧系列粒子来破坏肿瘤细胞.对于肿瘤细胞的不可逆转的破坏,热疗通常需要超过60 min的46 ℃以上的热处理[29].

Lee和Hong[30]等通过简单的电化学阳极处理钛薄箔,得到高生物相容性的具有热偶联试剂性质的较高光热效果的TiO2纳米管.此TiO2纳米管与近红外光结合可以在短时间内破坏肿瘤细胞而不损伤临近的健康细胞,因此可以成为热治疗的一种潜在治疗试剂.体外细胞实验结果表明在近红外光照下,只有将TiO2纳米管与近红外光结合的条件下才能产生高的细胞死亡率和破坏率.

2.3　声动力学治疗的应用

作为一种新的物理疗法,声动力学治疗利用超声波辐射而不是光敏化作用来治疗各种类型的癌症.二氧化钛不仅通过光照射可以产生活性氧包括单线态氧,而且通过超声辐射也可以产生,而这些粒子可以破坏肿瘤细胞及诱导其凋亡[31].

Harada等[32]用二氧化钛纳米粒子和聚丙烯胺产生聚乙二醇接枝而形成核壳型的二氧化钛纳米粒子包埋于聚离子复合物胶束.在治疗应用方面,该胶束有效地提高了二氧化钛纳米粒子在生理条件下的分散稳定性.通过HeLa细胞实验,第一次证明通过超声波处理二氧化钛复合物微粒可以产生1O2,并且该微粒还具有只在超声波辐射的区域有杀死细胞的能力.

3总结与展望

近十年来,人们对纳米二氧化钛的制备方法、结构、光催化性能等作了比较深入的研究,TiO2纳米材料因其形貌的多样性及优异的理化性质日益引起众多研究者的广泛关注和浓厚兴趣.特别是近几年来,人们发现TiO2纳米颗粒无毒且生物相容性很好,因而在生物医学领域、生命科学方面的应用也有很好前景.然而,二氧化钛的电子空穴对只能在紫外光的照射下才能够形成,并且这种光生电子和空穴很容易复合,这将大大降低其产生活性氧的效率进而阻碍其实际应用.因此,研发一种简便、有效、成本低的合成方法且能充分利用太阳能的二氧化钛纳米粒子来提高其光动力治疗效率是十分有意义,也是众多研究者所期盼的.

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(责任编辑：郁慧)

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Synthesis of nanoscale titanium dioxide and its applicationin cancer therapyWANG Min, ZHOU Zhiguo, YANG Shiping

(College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

Abstract:As an important inorganic material,titanium dioxide gets more and more attention and is used in various fields,especially in the biomedical field.This paper summarizes the main synthesis methods of titanium dioxide nanomaterial and its applications in cancer therapy area.The titanium dioxide nanomaterial can be prepared by gas,liquid and solid phase methods.Among them,we mainly introduce liquid phase methods including sol-gel method,hydrothermal method,solvothermal,and microemulsion method.We also further describe the principles of photodynamic therapy and photoacoustic treatment in cancer treatments and applications.Finally,we get the conclusions and have an outlook at the application of titanium dioxide nanomaterials in biomedicine.

Key words:titanium dioxide; liquid phase synthesis; cancer treatment; photo-therapy

通信作者:周治国,中国上海市徐汇区桂林路100号,上海师范大学生命与环境科学学院,邮编:200234,E-mail:zgzhou@shnu.edu.cn

基金项目:上海师范大学一般科研项目(SK201339)

收稿日期:2014-06-06

中图分类号:O 614.41

文献标志码:A

文章编号:1000-5137(2015)02-0199-10